干擾素-α治療慢性乙型肝炎患者外周血T細胞亞群變化的meta分析

張文龍，陳　敏△，王　磊，劉　楷，常　玲，劉再鋅（.重慶醫科大學附屬第二臨床醫院肝病研究所，重慶400000；.利川市南坪醫院，湖北445400）

干擾素-α治療慢性乙型肝炎患者外周血T細胞亞群變化的meta分析

張文龍1，陳敏1△，王磊1，劉楷1，常玲1，劉再鋅2（1.重慶醫科大學附屬第二臨床醫院肝病研究所，重慶400000；2.利川市南坪醫院，湖北445400）

目的應用meta分析來探討干擾素-α治療前后慢性乙型肝炎患者T細胞亞群的變化。方法計算機檢索Cochrane圖書館、EMbase、Pubmed、萬方數字化期刊全文數據庫、中國期刊全文數據庫、中國知網、維普等建庫至2015年6月的相關數據，對符合標準的隨機對照試驗（RCT）、隊列研究及其他meta分析等采用Rev Man5.0軟件進行meta分析。結果共納入16篇參考文獻，慢性乙型肝炎患者組外周血CD4+T比例、CD4+T/CD8+T比值較健康組均下降，CD8+T比例升高，差異均有統計學意義［95%CI（-5.57～-3.06）、95%CI（-0.49～-0.38）、95%CI（3.73～5.65），Z=6.73、15.62、9.62，P＜0.01］。干擾素-α治療后有應答組外周血CD4+T比例、CD4+T/CD8+T比值較無應答組均升高，但CD8+T比例下降，差異均有統計學意義［95%CI（6.52～9.52）、95%CI（0.13～0.30）、95%CI（-8.73～-5.51），Z=9.34、5.02、8.66，P＜0.01］。結論外周血T細胞亞群比例及比值變化對于慢性乙型肝炎患者免疫狀態及抗病毒治療療效判斷方面有一定的參考作用。

肝炎，乙型，慢性；T淋巴細胞；干擾素α；治療結果；Meta分析

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球性問題，我國屬于高流行區，據統計，我國HBV感染者約9 300萬例，每年約有35萬例患者的死亡與HBV感染有關［1］。目前有研究認為，機體細胞免疫功能紊亂，未能及時有效地清除病毒是HBV感染慢性化及其發展的主要原因［2］。外周血T淋巴細胞亞群是反映人體免疫系統內環境的重要指標，慢性肝炎與細胞免疫有一定關系，但不同研究之間某些結果存在差異。為此，本文采用循證醫學方法，選擇高質量的隨機對照試驗、隊列研究及其他meta分析等系統評價慢性乙型肝炎患者T淋巴細胞亞群變化，旨在為臨床應用及科研提供客觀依據。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1納入標準（1）干預措施為干擾素-α（INF-α）；（2）研究類型為隨機對照試驗、隊列研究及其他meta分析等，Jadad評分大于或等于3分；（3）受試者為16歲以上符合慢性乙型肝炎診斷標準的患者。

1.1.2排除標準（1）重復報告；（2）合并丙型肝炎病毒（HCV）等感染；（3）樣本資料沒有明確的診斷標準或樣本資料交代不清。

1.2方法

1.2.1檢索策略計算機檢索Cochrane圖書館、EM-base、Pubmed、萬方數字化期刊全文數據庫、中國期刊全文數據庫、中國知網、維普等建庫至2015年6月的相關數據。檢索詞包括慢性乙型肝炎、干擾素-α、T淋巴細胞、chronic hepatitis b、INF-α和T cells等。

表1　納入研究對象一般情況

表2　納入研究的方法學質量評價

1.2.2療效判定指標INF-α治療6個月后HBV-DNA和（或）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）轉陰為有應答，否則視為無應答。

1.2.3納入文獻的方法學質量評價及信息提取由2名評價員獨立納入試驗并評價質量，納入研究質量評價采用Jadad評分法［3］，意見不一致時通過討論或征求第三方研究者意見解決。

1.3統計學處理應用Cochrane協作網提供的Rev-Man 5.0軟件。若有異質性則采用隨機效應模型合并，然后再對異質性原因作進一步分析，若研究間無異質性即用固定效應模型合并。處理效應量以95%CI表示，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1納入文獻基本情況及質量評價共檢索到國內外文獻285篇，閱讀文題、摘要，甚至全文后，共有16篇文獻［4-19］符合納入標準而入選本研究。各納入研究對象的一般情況及各研究質量評價見表1、2。

2.2慢性乙型肝炎患者組T細胞亞群變化的統計分析結果

2.2.1兩組外周血CD4+T細胞比例變化比較對符合標準的7項研究進行異質性檢驗，各研究間無明顯異質性（χ2=5.15，I2=0，P=0.53），故采用固定效應模型合并效應量。meta分析結果顯示，慢性乙型肝炎患者組外周血CD4+T細胞比例明顯低于健康組，差異有統計學意義［95%CI（-5.57～-3.06），Z=6.73，P＜0.01］。

2.2.2兩組外周血CD8+T細胞比例變化比較對符合標準的8項研究進行異質性檢驗，結果顯示各研究間無明顯異質性（χ2=9.67，I2=28%，P=0.21），故采用固定效應模型合并效應量。meta分析結果顯示，慢性乙型肝炎患者組外周血CD4+T細胞比例明顯高于健康組，差異有統計學意義［95%CI（3.73～-5.65），Z=9.62，P＜0.01］。

2.2.3兩組外周血CD4+T/CD8+T細胞比值變化比較

對符合標準的8項研究進行異質性檢驗，各研究間無明顯異質性（χ2=10.46，I2=33%，P=0.16），故采用固定效應模型合并效應量。meta分析結果顯示，慢性乙型肝炎患者組外周血CD4+T/CD8+T細胞比值明顯低于健康組，差異有統計學意義［95%CI（-0.49～-0.38），Z=15.62，P＜0.01］。

2.2.4慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應答組與無應答組外周血CD4+T細胞比例變化比較對符合標準的5項研究進行異質性檢驗，各研究間無明顯異質性（χ2=4.59，I2=13%，P=0.33），故采用固定效應模型合并效應量。meta分析結果顯示，慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應答組CD4+T細胞比例明顯高于無應答組，差異有統計學意義［95%CI（6.22～9.52），Z=9.34，P＜0.01］。

2.2.5慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應答組與無應答組外周血CD8+T細胞比例變化比較對符合標準的5項研究進行異質性檢驗，各研究間無明顯異質性（χ2= 4.10，I2=2%，P=0.39），故采用固定效應模型合并效應量。meta分析結果顯示，慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應答組CD4+T細胞比例明顯高于無應答組，差異有統計學意義［95%CI（-8.73～-5.51），Z=8.66，P＜0.01］。

2.2.6慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應答組與無應答組外周血CD4+T/CD8+T細胞比值變化比較對符合標準的3項研究進行異質性檢驗，各研究間無明顯異質性（χ2=3.30，I2=39%，P=0.19），故采用固定效應模型合并效應量。meta分析結果顯示，慢性乙型肝炎患者INF-α治療后有應答組CD4+T/CD8+T細胞比值明顯高于無應答組，差異有統計學意義［95%CI（0.13～0.30），Z=5.02，P＜0.01］。

3　討　論

HBV感染后的肝臟病變是機體一系列免疫反應造成肝細胞的病理性損害，機體免疫功能及病毒的逃避免疫能力決定了HBV感染的發生、發展和轉歸［20］。宿主細胞的免疫反應是依靠殺傷性T細胞、自然殺傷細胞及抗體依賴的細胞毒性作用發生的，通過細胞溶解及非溶解機制清除機體感染的HBV，其中T細胞參與的細胞毒效應起主要作用［21］，特別是HBV特異性CD4+T細胞反應和CD8+T反應對HBV的清除和疾病的轉歸有重要影響［20，22-23］。

慢性乙型肝炎患者往往存在不同程度的細胞免疫功能紊亂，T細胞亞群失衡而免疫功能低下，CD4+T/ CD8+T比值較健康組均下降，CD8+T比例升高。CD4+T比例、CD8+T細胞比例、CD4+T/CD8+T比值對慢性乙型肝炎患者免疫水平的判斷有一定價值。

抗病毒治療可影響機體細胞免疫功能，增強機體細胞免疫應答，是治療慢性乙型肝炎的重要環節［24-25］。INF-α有直接抑制HBV復制并可通過抗原呈遞細胞、T細胞等發揮免疫調節功能而增強抑制HBV復制及清除HBV的能力［22，26］。本研究結果顯示，INF-α治療后有應答組外周血CD4+T比例、CD4+T/CD8+T比值較無應答組均升高，CD8+T比例下降。提示CD4+T、CD8+T比例、CD4+T/ CD8+T比值變化對INF-α療效判斷有一定價值。

綜上所述，T細胞亞群檢測不僅是一種必要的患者免疫水平評估手段，還是一種不可少的療效檢測手段，其可為臨床及科研提供前瞻性的參考。

［1］Liu C，Wang YM，Fan K.Epidemiological and clinical features of hepatitis B virus related liver failure in China［J］.World J Gastroenterol，2011，17（25）：3054-3059.

［2］Frebel H，Richter K，Oxenius A.How chronic viral infections impact onantigen-specific T-cell responses［J］.Eur J Immunol，2010，40（3）：654-663.

［3］Jadad AR，Moor RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：is blinding necessary［J］.J Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12.

［4］吳曉楓，秦浩歌，辛小麗，等.慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴細胞亞群變化［J］.中國熱帶醫學，2008，8（4）：525-526.

［5］何庭宇，盧蘭芬，楊山虹，等.乙型肝炎患者不同病期免疫功能指標與肝功能的關系［J］.國外醫學：臨床生物化學與檢驗學分冊，2005， 26（8）：560-561.

［6］田瑛，邱志峰，李太生.慢性乙型肝炎患者和乙型肝炎病毒攜帶者外周血T細胞亞群的變化和意義［J］.中華醫學雜志，2005，85（47）：3354-3358.

［7］詹愛琴，劉佩芝，左維澤.HBV感染者外周血T細胞亞群的研究［J］.新疆醫學，2008，38（9）：11-13.

［8］鄭紀山，王壽明，唐雨德，等.乙型肝炎病毒感染者外周血T細胞亞群和穿孔素-顆粒酶變化［J］.臨床醫學工程，2009，16（12）：4-6.

［9］韋毅，楊京.不同抗病毒方案治療慢性乙型肝炎對患者T細胞亞群的影響［J］.中國現代醫學雜志，2014，24（32）：95-100.

［10］強占榮，林中，易彩霞，等.慢性HBV感染者外周血淋巴細胞亞群及自然殺傷細胞檢測的臨床意義［J］.中國中醫藥資訊，2011，3（18）：44-45.

［11］王輝，高建鵬，游晶.慢性乙型肝炎病毒感染者外周血T細胞亞群變化與其血清HBVDNA的水平分析［J］.臨床醫藥實踐，2012，21（6）：418-422.

［12］王衛國，張夏，黃傳榮，等.慢性乙型肝炎患者外周血淋巴細胞亞群的變化［J］.現代檢驗醫學雜志，2013，28（6）：135-137.

［13］梁勁松，鄧鑫，文彬，等.不同臨床類型乙型病毒性肝炎患者淋巴細胞亞群的差異性分析［J］.醫學研究雜志，2015，44（2）：75-77.

［14］吳興柳，朱學俊.慢性乙型肝炎患者干擾素治療前后細胞免疫狀態的變化及其意義［J］.蘇州醫學院學報，2000，20（9）：829-833.

［15］李東復，黃革，閆峻，等.慢性乙型肝炎患者干擾素α治療后T淋巴細胞亞群及細胞因子變化［J］.吉林大學學報，2003，29（6）：803-805.

［16］王彩生.慢性乙肝患者血清下淋巴細胞水平的變化與干擾素療效關系的臨床研究［D］.呼和浩特：內蒙古醫學院，2006.

［17］肖光明，何凱茵，連粵湘，等.α干擾素治療慢性乙型肝炎早期外周血T淋巴細胞亞群和血清肝纖維化指標的變化［J］.實用肝臟病雜志，2005，8（2）：80-82.

［18］徐公民.慢性乙型肝炎患者免疫狀態變化規律研究［J］.中華醫院感染學雜志，2012，22（2）：280-281.

［19］張曉培，秦愛蘭，張玉婷，等.聚乙二醇干擾素治療33例慢性乙型肝炎的療效［J］.江蘇醫藥，2014，40（11）：1277-1279.

［20］Bertoletti A，Gehring AJ.The immune response during hepatitis B virus infection［J］.J Gen Virol，2006，87（Pt6）：1439-1449.

［21］王敏，王福生，劉敬超.慢性乙型肝炎患者外周血淋巴細胞亞群與病程相關性的研究［J］.肝臟，2003，8（2）：18-20.

［22］駱抗先.乙型肝炎基礎和臨床［M］.2版.北京：人民衛生出版社，2001：391.

［23］Baumert TF，Thimme R，von Weizasacker F.Pathogenesis of heapatites B virus infection［J］.World J Gastroenterol，2007，13（1）：82-90.

［24］杜曉菲，陳新月.細胞因子及其檢測方法在慢性肝炎中的意義［J］.國際流行病學傳染病學雜志，2007，34（2）：131-133.

［25］閻雙媛，曹治宸.慢性乙型肝炎免疫功能缺陷與抗病毒治療現狀［J］.國際內科學雜志，2007，34（8）：460-463.

［26］朱幼芙，賀玉凱.干擾素的作用機制［J］.中華肝臟病雜志，2007，15（11）：845-846.

MetaanalysisonchangeofperipheralbloodTcell subsets in patients with chronic hepatitis B treated by interferon alpha

Zhang Wenlong1，Chen Min1△，Wang Lei1，Liu Kai1，Chang Ling1，Liu Zaixin2（1.Institute of Hepatology，Second Affiliated Hospital ofChongqingMedicalUniversity，Chongqing400000，China；2.NanpingHospitalofLichuanCity，Lichuan，Hubei445400，China）

ObjectiveTo investigate the change of peripheral blood T cell subsets before and after interferon alpha therapy in the patients with chronic hepatitis B by using the meta-analysis.MethodsThe Cochrane library，EMbase，PubMed，Wanfang digital periodical full text database，China journal full text database，CNKI and VIP database were retrieved from their establishment to June 2015，the randomized controlled trials（RCT）conforming to the inclusion standard，cohort studies and other Meta analysis were analyzed by the RevMan 5.0 software.ResultsSixteen references were included.The proportion of peripheral blood CD4+T and the ratio of CD4+T/CD8+T in the chronic hepatitis B patients group were decreased compared with the healthy group，while the proportion of CD8+T was increased，and the differences between the two groups were statistically significant［95%CI （-5.57--3.06），95%CI（-0.49--0.38），95%CI（3.73-5.65），Z=6.73，15.62，9.62，P＜0.01］.The proportion of peripheralblood CD4+T and the ratio of CD4+T/CD8+T after interferon alpha therapy in the response group were increased compared with the non-response group，while the proportion of CD8+T was decreased，and the differences between the two groups were statistically significant［95%CI （6.52-9.52），95%CI（0.13-0.30），95%CI（-8.73--5.51），Z=9.34，5.02，8.66，P＜0.01］.ConclusionThe changes of the proportion and ratio of peripheral blood T cell subsets have the certain reference value for judging the immune state and the efficacy of antiviral therapy in the patients with chronic hepatitis B.

Hepatitis B，chronic；Tlymphocytes；Interferon α；Treatment outcome；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.11.010

A

1009-5519（2016）11-1629-03

張文龍（1987-），碩士研究生，主要從事慢性乙型病毒性肝炎細胞免疫的研究。
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，E-mail：1563827438@qq.com。

（2016-02-03）