硝苯地平原料藥的粒度及粒度分布研究

劉曉莉，馬　飛

(1 四川大學生物治療國家重點實驗室，四川　成都　610000； 2 四川弘征科技有限公司，四川　成都　610000)

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硝苯地平原料藥的粒度及粒度分布研究

劉曉莉1，馬飛2

(1 四川大學生物治療國家重點實驗室，四川成都610000； 2 四川弘征科技有限公司，四川成都610000)

硝苯地平是臨床常用的心血管系統藥物，屬于高滲透性，低溶解性藥物，溶解性對體內吸收影響較大，需要考察其粒度對產品質量的影響。如果不同批次間粒度有差異，可能導致溶出的不一致，進而可能造成在體內吸收的不一致，對藥效性及安全性都有直接的影響。因此，需要對其粒度及粒度分布進行控制，達到用藥標準。為此，本研究參考有關資料，經過反復摸索，建立光散射法測定本品的粒度，該方法操作簡便，準確快速。

硝苯地平；粒度；粒度分布；方法學

硝苯地平為二氫吡啶類鈣通道阻斷劑，其擴張冠狀動脈和周圍動脈作用強，目的臨床上廣泛用于治療高血壓，冠心病，變異型心絞痛[1]。本品屬于BCS分類：Ⅱ類(高滲透性，低溶解性)，即溶解性對體內吸收影響較大，必須考察其粒度對產品質量的影響，如果不同批次間粒度有差異，可能導致溶出的不一致，進而可能造成體內吸收的不一致，對藥效及安全性都有直接的影響。

中國藥典規定粒度及其分布的測定方法有：顯微鏡法，篩分法，光學法，電阻法等[2]。光散射法測定粒度是近幾年發展起來且被廣泛應用的新方法，是運用粒子被光束照射時向各個方向散射和光發生衍射的特征，散射光的角度與顆粒的直徑成反比關系，而散射光強角度的增加呈對數規律衰減，通過接受散射光能量的分布，基于Fraunhofer衍射和Mie散射理論對這些信號進行數學處理，即可得到粒度分布。顆粒越小，衍射角越大，因此它更適合小顆粒的測定。本法具有操作簡便，速度快，測定準確的特點[3]。

本研究參考有關資料[4]，經過反復摸索，建立光散射法測定硝苯地平原料藥的粒度，該方法操作簡便，準確快速，適用于藥品生產中原料藥粒度分布的測定。

1　實　驗

1.1儀器

LS-C(111)激光粒度分析儀，珠海歐美克；SCF-106循環進樣系統，珠海歐美克；MS303S電子天平，梅特勒托利多；SCQ-5201C超聲波清洗儀，上海聲彥超聲波儀器有限公司。

1.2藥品及試劑

硝苯地平原料藥(批號：140407，純度：99.5%)，陜西西岳制藥有限公司；吐溫80為分析純；水為純化水。

2　結果與討論

2.1干法測定

由于干法測定快速簡便，因此我們首先考察干法測定的可行性。設計由不同實驗人員，在不同時間對6份樣品進行平行測定，以考察方法的精密度，由3個不同實驗人員在不同時間，測定同一樣品的6份樣品，測定結果的RSD均大于5.0%，說明干法測定的精密度較差，不能準確測定本品粒度分布，因此我們考慮采用濕法進行篩選。

2.2濕法測定

2.2.1分散介質種類的篩選

由于水作分散介質較為簡單，因此首選水進行研究。對6份樣品進行測定，考察方法的精密度，結果見表1。

表1　用水作介質的精密度試驗結果

由表1可知：用水作為分散介質，6份精密度樣品的D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值相對標準偏差值均大于5%，說明精密度較差，可能是因為本品在水中沒有完全分散，因此我們考慮加入表面活性劑防止粒子聚集，首選吐溫80。

2.2.2表面活性劑用量的確定

為考察吐溫80是否可以作為本品的分散介質，我們分別0.05%、0.1%、0.2%吐溫80水溶液作為分散介質，分別于0、5、10、15 min對樣品進行粒度分布測定，結果見表2～表4。

表2　0.05%吐溫80水溶液作為分散介質的粒度分布測定結果

表3　0.1%吐溫80水溶液作為分散介質的粒度分布測定結果

表4　0.2%吐溫80水溶液作為分散介質的粒度分布測定結果

由表2～表4可知：吐溫80濃度在0.05%～0.2%之間時，(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值無明顯差異，同時樣品在分散介質中15 min內測定結果的RSD均在5%以下，說明測定過程較穩定。考慮到表面活性劑濃度越高對樣品的溶解性越高，我們為了更加準確的得到樣品的粒度分布真值，選用含0.05%吐溫80水溶液作為樣品測定的分散介質。

2.2.3樣品超聲時間的確定

由于濕法測定粒度分布的前提是使樣品能夠在分散介質中均勻分散，因此我們使用超聲分散的方式，并對超聲時間進行了考察，具體為：取樣品0.4 g，用30 mL 0.05% 吐溫80水溶液超聲分散，加入400 mL純化水作為分散介質。共8份樣品，分為4組，每組分別超聲2 min、5 min、10 min、15 min進行測定。實驗結果顯示超聲時間對測定結果無明顯影響，因此，選擇最短的超聲分散時間2 min。

2.2.4樣品濃度的確定

由于樣品濃度影響測定時的遮光比，可能對測定結果產生影響，我們對樣品濃度進行了考察，具體為：分別取樣品0.2 g、0.4 g、0.6 g各2份，用30 mL 0.05%吐溫80水溶液超聲分散，加入400 mL純化水作為分散介質。實驗結果發現：三個濃度樣品的D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)無明顯差別，粒度分布結果受樣品量影響較小。

綜上所述，我們選擇最優的實驗方法：取樣品0.4 g，用30 mL 0.05%吐溫80的水溶液超聲分散2 min，加入400 mL純化水作為分散介質，濕法測定，計算D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值。

2.3檢測方法學驗證

2.3.1溶液穩定性試驗

我們考察了同一樣品在循環系統內及樣品在室溫放置下的穩定性。具體為：配制一份樣品溶液，加入激光粒度分析儀中，連續測定進入系統后5 min、30 min、45 min、60 min的樣品粒度分布。另取一份樣品溶液，于室溫0 h、0.5 h、1 h、2 h進行測定。實驗結果見表5、表6。

表5　同一樣品循環穩定性結果

表6　樣品室溫穩定性結果

由表5、表6可知：樣品在循環系統內循環60 min和在室溫2 h內粒度分布穩定，滿足檢測要求。

2.3.2中間精密度

為考察方法的中間精密度，由A、B、C三位不同實驗人員在不同時間測定樣品的粒度分布，實驗結果見表7。

表7　中間精密度實驗結果

由表7可知：不同分析人員在不同時間測定本品的粒度分布， D(0.1)、D(0.5)、D(0.9)值的RSD均小于5%，說明本方法中間精密度好。

3　結　論

激光散射法具有粒徑測定范圍廣，結果重現性好等特點。已有研究證實其用于控制乳糖的粒度，比傳統的篩分法更好[5]。目前我國尚未見硝苯地平原料藥粒度測定的文獻報道，因此，為了對硝苯地平原料藥進行質量控制，我們采用激光粒度儀濕法測定其粒度及粒度分布，通過介質濃度的考察，樣品用量的考察、超聲時間考察、溶液穩定性及精密度實驗。結果表明，本方法操作簡單，可以快速、準確、科學地測定硝苯地平的粒度分布。為硝苯地平原料藥的質量控制提供了實驗依據與檢測方法。

[1]顧天華. 二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的藥物動力學與藥效動力學[J]. 新藥與臨床, 1993, 12(1): 37-40.

[2]中華人民共和國藥典. 2010年版二部附錄ⅨE[S]. 北京:中國醫藥科技出版社, 2010: 405-406.

[3]陳祝康, 陳桂量, 李慧義. 藥物及其制劑粒度測定法探討[J]. 中國藥品標準, 2012, 13(6): 405.

[4]吳蕓, 孫小路. 光散射法測定阿維A原料藥粒度[J]. 中國藥房, 2013, 24(17): 1606-1608.

[5]鄒文博,許明哲,王晨,等. 激光散射法測定乳糖的粒度[J]. 藥物分析雜志, 2007, 27(9): 1420.

Study on Particle Size and Particle Size Distribution of Nifedipine

LIUXiao-li1，MAFei2

(1 The State Key Laboratory of Biotherapy，Sichuan University, Sichuan Chengdu 610000;2 Sichuan Hongzheng Technology Co., Ltd., Sichuan Chengdu 610000, China)

Nifedipine is a kind of high permeability and low solubility of drugs. The solubility of nifedipine in vivo absorption effect is large, the size effect of nifedipine on the quality of products must be inspected. If the granularity of nifedipine between different batches is different, it may lead to the dissolution of inconsistent, which may result in inconsistent absorption, it will on the efficacy and safety have a direct impact. The method of light scattering was used to determine the size of the product. The method is simple, accurate and fast.

nifedipine; particle size; particle size distribution; methodology

劉曉莉(1981-)，女，主要從事藥物開發和應用。

R917

B

1001-9677(2016)07-0099-03