莫格列扎中間體的合成*

朱高峰，夏　晶，曹　俊，范鈺新，王建塔，湯　磊

(貴州醫科大學藥學院，貴州　貴陽　550004)

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莫格列扎中間體的合成*

朱高峰，夏晶，曹俊，范鈺新，王建塔，湯磊

(貴州醫科大學藥學院，貴州貴陽550004)

設計與合成阿格列扎中間體2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基甲烷磺酸鹽。以L-天冬氨酸為原料先與甲醇和氯化亞砜反應生成相應的甲酯鹽酸鹽(15)，化合物15先后發生親核加成、環合、水解和親核取代反應得到目標物(化合物1)。合成的化合物及中間體均經過核磁共振氫譜進行了結構表征確證結構與目標產物一致。該合成方法可靠，質量可控，能用于2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基甲烷磺酸鹽的合成。

莫格列扎；中間體；合成

2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基甲烷磺酸鹽，為阿格列扎、替格列汀、莫格列扎等口降糖藥的重要中間體。該中間體在本課題組所合成的GY3系列化合物中，在體內外均具有很好的降糖活性。目前該化合物的合成方法主要有如下三種。

方法一(圖1)[1]：原料苯甲醛(2)與2,3-丁二酮-1-肟鈉(3)在酸性條件下發生席夫堿反應，后在三氯氧磷中發生氯代反應生成化合物5，后者與氰化鈉反應后生成帶有氰基的化合物6，化合物6先后與氫氧化鉀和甲磺酰氯反應生成目標產物化合物1。總收率約50%。

圖1　方法一

方法二(圖2)[2-3]: 4-溴代-3-羰基-戊酸甲酯與本甲酰胺在甲苯中回流，發生親核取代和環合反應生成中間體10，后者水解后與甲磺酰氯反應生成目標產物1。總收率31%。

圖2　方法二

方法三[4]：天冬氨酸(12)與苯甲酰氯反應生成中間體13；后者經Dakin-West反應后，在酸性條件下脫水環合得到中間體15；中間體15經還原劑還原生成醇，最后與甲酸酰氯反應，得到目標產物1。收率未報道。

圖3　方法三

通過對上述三種合成方法比較發現：方法一收率相對較高，但是原料2,3-丁二酮-1-肟鈉市場不易購買、氯代三氯氧磷刺激下較大，且用到了毒性較大的氰化鈉，對合成操作者和環境都可能會造成很大危害。方法二收率相對較低、合成路線短，但是原料4-溴代-3-羰基-戊酸甲酯在市場上仍不易購買。路線三合成原料苯甲酰氯稍有刺激性，反應比較溫和。

在參考上述三種路線的基礎上，以L-天冬氨酸為原料先與甲醇和氯化亞砜反應生成相應的甲酯鹽酸鹽(15),化合物15先后發生親核加成、環合、水解和親核取代反應得到目標物(化合物1，方法四)。

圖4　方法四

1　材料和方法

Mercury 400 核磁共振儀，美國Varian公司；Tektronix X-4熔點儀(未校正)，北京泰克。

L-天冬氨酸，國藥集團；苯甲酰氯，阿拉丁試劑；其余原料及試劑均為分析純。

2　合成路線和方法

2.1L-天冬氨酸-4-甲酯鹽酸鹽(15)的合成

640 mL甲醇冰鹽浴冷至-10 ℃左右，滴加60 mL(0.8 mol)氯化亞砜，滴加時控制內溫小于-5 ℃。滴畢，加入80 g(0.6 mol)L-天冬氨酸。室溫反應90 min，緩慢加入乙酸乙酯4.2 L，攪拌60 min，冰箱冷藏放置60 min，抽濾。濾餅減壓干燥得112 g白色固體(15)，收率92%。mp：188～190 ℃(文獻值[5]:190 ℃)。

2.2N-苯甲酰基-L-天門冬氨酸-4-甲酯(16)的合成

化合物15 79 g加水347 mL溶解，冰水浴冷卻，加入Na2CO3水溶液(91.3 g溶于450 mL水)。攪拌10 min后，加入苯甲酰氯52.7 mL，5 ℃攪拌90 min，室溫攪拌2 h。加水500 mL，用二氯甲烷231 mL 洗滌水相。濃鹽酸調水相pH 至2，用乙酸乙酯600 mL萃取，水相再次用乙酸乙酯300 mL萃取。合并有機相，分別用水、飽和食鹽水各300 mL洗滌一次，無水硫酸鎂干燥，濃縮至約500 mL，放置析晶。抽濾，濾餅減壓干燥得95.4 g白色固體(16)，收率88%。mp：116～119 ℃(文獻值[6]:118～119 ℃)。lH NMR (CDCl3), δ(ppm): 7. 84～7. 82 (m,2H), 7.44～7. 42 (m, 3H), 5. 16～5. 11 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.23 (dd,J=4 Hz, 16 Hz, 1H), 3.08 (dd,J=4 Hz, 16 Hz, 1H)。

2.35-甲基-2-苯基惡唑-4-乙酸甲酯(10)的合成

化合物16 33.1 g、 乙酸酐110 mL、 濃硫酸3.8 mL，混合液于90 ℃反應60 min。冷卻至室溫，加水120 mL稀釋，二氯甲烷100 mL萃取。有機相分別用水、10%碳酸鈉、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。最后減壓濃縮得21 g，收率68.9%。1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 7. 94～7. 91 (m, 2H), 7. 46～7. 38 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)。

2.42-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-乙醇(7)的合成

化合物10 20 g溶于110 mL 四氫呋喃溶液中，冰水浴下滴入3.4 g 四氫鋰鋁溶于90 mL四氫呋喃的混懸液。滴畢，室溫反應20 h，滴加水4 mL淬滅反應。加入15% NaOH(8 mL)溶液，攪拌30 min，抽濾，濾液蒸干。向剩余物中加入乙酸乙酯、混勻，過濾除去不溶物，濾液放置析晶。抽濾、減壓干燥，得白色固體19.5 g(7)，收率90%。 mp: 65～67 ℃(文獻值[7]: 66～67.7 ℃)。1H NMR (CDCl3), δ(ppm)：7.98～7.76 (m, 2H), 7.44～7.42 (m, 3H), 3.93 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.30 (s, 3H)。

2.52-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基甲烷磺酸鹽(1)

化合物7 15 g，溶于70 mL二氯甲烷中，冰水浴下加入甲磺酰氯12 mL、三乙胺24 mL、滴加入此化合物中，室溫反應20 h。反應畢，反應液分別用稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后，用甲基叔丁基醚重結晶，得白色固體(1)17.8 g，收率86%。mp：85～87 ℃(文獻值[2]: 86～88 ℃)；1H NMR (CDCl3), δ (ppm): 8.15～7.86 (m, 2H), 7.55～7.38 (m, 3H), 4.48(t,J=7.0 Hz, 2H), 2.98 (t,J=7.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。

3　結果與討論

3.1化合物15的制備

制備中間體化合物15時，由于靠近氨基位置羧基的位阻大、并且只加入一當量的氯化亞砜量的原因，該反應只在遠離氨基的羧基上形成甲酯。若提高反應的溫度或提高氯化亞砜的用量，反應就會生成雙甲酯化產物。

3.2化合物16的制備

制備中間體化合物16時，可考慮反應在非水環境中進行；這樣可以減少苯甲酰氯在水中變質，并提高此步反應的收率。此步反應，加入碳酸氫鈉的目的是為了與反應生成的副產物氯化氫反應，使反應向生成物方向進行。也可用三乙胺、N-甲級嗎啉等 有機堿代替碳酸氫鈉，

3.3化合物7的制備

制備化合物7時，加水是為了淬滅反應。四氫鋰鋁轉變為氫氧化鋰和氫氧化鋁，為膠體狀沉淀，會包裹生成的產物，同時抽濾困難。需加入氫氧化鈉溶液，使膠體狀物分散開，萃取方便，提高反應的收率。

3.4結果

反應總收率43.1%，合成的化合物及中間體均經過核磁共振氫譜進行了結構表征確證結構與目標產物一致。該合成方法可靠，質量可控，能用于2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基甲烷磺酸鹽的合成。

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Synthesis of Muraglitazar Intermidate*

ZHU Gao-feng, XIA Jing, CAO Jun, FAN Yu-xin, WANG Jian-ta, TANG Lei

(College of Pharmacy, Guizhou Medical University, Guizhou Guiyang 550004, China)

2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethyl methanesulfonate(1), a key intermediate for the preparation of dual PPARα/PPARγ agonist Aleglitazar, was synthesized. Starting from L-aspartic acid, the target compound was obtained via 5 successive steps, including esterification, nucleophilic addition, cyclization, hydrolization and nucleophilic substitution. All the desired compounds were identified by1H NMR, and were consistent with the chemical structures. The synthetic procedure was simple, controllable, and suitable for scale-up synthesis of 2-(5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethyl methanesulfonate.

muraglitazar; intermidate; synthesis

貴州省普通高等學校藥物化學工程研究中心(黔教合KY字[2014]219號)；貴州省科技廳基金(黔科合J字[2012]2034號)。

朱高峰(1982-)，男，實驗師，主要從事藥物開發和應用。

湯磊(1974-)，男，教授，主要從事藥物開發和應用。

TQ914.2

B

1001-9677(2016)013-0082-03