鄰氯苯甘氨酸甲酯的綠色合成工藝研究*

韓金娥， 惠人杰，馮柏年

(江南大學藥學院，江蘇　無錫　214122)

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科學實驗

鄰氯苯甘氨酸甲酯的綠色合成工藝研究*

韓金娥， 惠人杰，馮柏年

(江南大學藥學院，江蘇無錫214122)

以鄰氯苯甘氨酸為原料，在乙酰氯與甲醇制成的氯化氫甲醇溶液中，進行原位氯化氫催化酯化，綠色合成了標題化合物。通過正交實驗研究各因素(物料比、反應溫度、反應時間)對產率的影響，找到了最佳合成工藝條件。該反應最佳工藝條件是：物料比為1:3，反應溫度為45 ℃，反應時間為10 h，收率高達95.6%。與文獻相比，該反應條件溫和，環境友好，收率較高。目標產物通過MS和1H NMR進行了結構表征。

鄰氯苯甘氨酸；原位氯化氫催化；綠色合成；鄰氯苯甘氨酸甲酯

鄰氯苯甘氨酸甲酯(2-Chlorophenylglycine methyl ester)，化學名為2-氨基-(2-氯苯基)乙酸甲酯，具有R型和S型兩種對映體構型，是制備高效抗血小板聚集藥物氯吡格雷(Clopidogrel)的一種重要中間體[1]。

鄰氯苯甘氨酸甲酯的合成路線已有文獻報道[2-6]，以鄰氯苯甘氨酸和甲醇為原料，主要分為SOCl2法[2-4]和H2SO4催化法[5-6]。然而，采用H2SO4催化法時，產生的三廢量多，對設備腐蝕嚴重，并且收率較低；采用SOCl2法時，雖然收率較高，但會產生大量二氧化硫和氯化氫氣體，嚴重腐蝕設備和污染環境，且SOCl2有強烈刺激氣味，毒性較大。近幾年，隨著氯吡格雷成為全球暢銷藥物之一，鄰氯苯甘氨酸甲酯的需求量也日益增加，故探索其綠色合成工藝意義重大。

參考氨基酸酯化的常用方法，當采用無水HCl催化法時,經典的方法是向反應體系中通入過量的HCl氣體，考慮到此方法存在工藝復雜，操作繁瑣，腐蝕設備等缺點[7]，本文采用Yeom. C E等[8-9]的方法制備氯化氫：由乙酰氯與甲醇原位生成氯化氫和乙酸甲酯，綠色合成氯化氫的甲醇溶液。本文成功地將該方法運用到鄰氯苯甘氨酸甲酯的合成中，提供了一條溫和、高效的綠色合成工藝路線，并且未曾有其他文獻報導，合成路線如圖1所示。本研究還設計了三因素三水平正交實驗，考察鄰氯苯甘氨酸與乙酰氯的摩爾比，加入鄰氯苯甘氨酸后的反應溫度，反應時間等因素對產品產率的影響，并根據極差原理通過補充實驗確定了最佳反應條件。

圖1　鄰氯苯甘氨酸甲酯的合成路線

1　實　驗

1.1主要儀器與試劑

儀器：Micromass Platform LCZ型質譜儀，美國Waters公司；AVⅢ 400M核磁共振儀，德國 Bruker公司；Waters 1525高效液相色譜儀，美國Waters公司；旋轉蒸發儀，上海亞榮生化儀器廠；智能數顯磁力攪拌電熱套，上海越眾儀器設備有限公司。

試劑：鄰氯苯甘氨酸(工業級，>99%)，乙酰氯(化學純)，甲醇(分析純)，二氯甲烷(分析純)，無水硫酸鎂(分析純)，國藥集團化學試劑有限公司。

1.2實驗方法及產物表征

向裝有攪拌子、溫度計和恒壓滴液漏斗的三口燒瓶中加入50 mL甲醇，控制溫度在0～5 ℃之間，緩慢滴加7.8 g(0.1 mol)乙酰氯，滴畢后保溫反應1.5 h，加入9.25 g(0.05 mol)鄰氯苯甘氨酸，加熱至45 ℃，反應15 h，減壓旋蒸除去大部分溶劑，析晶，抽濾得到產品的鹽酸鹽固體。將該固體溶于水中，加入二氯甲烷，用氨水調節pH到7.5，用二氯甲烷萃取水層，合并有機層，用飽和食鹽水洗至中性，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓旋蒸除去溶劑，得到無色透明油狀物9.21 g，收率高達92.6%，HPLC純度99.1%，MS(m/z)：200.08[M+H]+，1H-NMR (400 MHz，CDCl3)：δ 7.31，7.29，7.18，7.16(m，4H，Ar-H)，4.94 (s，1H，Ar-CH)，3.62(s，3H，-OCH3)，1.89(s，2H，-NH2)。

2　結果與討論

2.1正交實驗設計

通過初步實驗，以三個影響因素：即鄰氯苯甘氨酸與乙酰氯的摩爾比n鄰氯苯甘氨酸:n乙酰氯(A)、加入鄰氯苯甘氨酸后的反應溫度(B)、反應時間(C)，設計正交表L9(33)進行實驗(見表1)。

表1　三因素三水平正交表Table 1　The orthogonal table of three factors at three different levels

2.2正交實驗結果及分析討論

根據正交表L9(33)進行9次實驗，實驗結果及分析處理見表2。

表2　正交實驗結果及分析處理Table 2　The results and analysis of orthogonal experiments

續表2

933291.7k169.677.577.4k28685.783.8k388.881.383.2R19.28.26.4優方案322

由表2可知，隨著乙酰氯的摩爾數的增大，目標化合物產率逐漸增高，當摩爾比為1:3時，收率最高。隨著反應溫度的升高，產品的收率呈現先升高后降低，在一定范圍內，溫度升高可以加快反應，提高收率，而溫度太高，甲醇回流會加速氯化氫逸出，造成收率下降，當反應溫度為45 ℃時，收率最高。隨著反應時間的延長，產率先升高后平穩，當反應時間超過10 h后，收率無明顯提高，從經濟學角度確定最佳反應時間為10 h。

此外，根據極差法原理，各因素對產品產率影響大小順序為：A>B>C，即n鄰氯苯甘氨酸: n乙酰氯>反應溫度>反應時間。在所選實驗條件下以A3B2C2為最佳組合，即n鄰氯苯甘氨酸: n乙酰氯=1:3，反應溫度為45 ℃，反應10 h時鄰氯苯甘氨酸的產率最高。同時，在此最佳反應條件下我們做了補充實驗，三次平行試驗的平均產率達95.6%。

3　結　論

采用乙酰氯與甲醇原位生成的氯化氫作為催化劑，該工藝綠色無污染，反應條件溫和，操作簡便，產物易提純，產率高達95.6%，為工業化生產鄰氯苯甘氨酸甲酯提供一條綠色合成的新工藝，具有巨大的應用價值。

[1]陳子明,杜玉民.氯吡格雷合成路線圖解[J].中國醫藥工業雜志,2002,33(4):206-208.

[2]Descamps M, Radisson J. Preparation of methyl α-[4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]py-rid-5-yl]-2′-chlorophenyl acetate[P]. EP: 466569, 1992-01-15.

[3]Castro B, Dormoy JR, Previero A. Improved method for preparating 2-thienylethylamine derivatives, including an intermediate for clopidogrel[P]. WO:9839322, 1998-09-11.

[4]胡佳鵬,盧鑫,劉志濱.硫酸氫氯吡格雷合成工藝研究[J].浙江化工,2012,43(2):9-11.

[5]Mistry B D, Desai K R, et al. Comparative studies of novel oxadiazole derivative having chiral center and their anti-microbial activities [J].International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences,2014, 6(7):195-199.

[6]Sajja, Eswaraiah, et al. Process for preparing clopidogrel or salt thereof[P]. US: 20070225320, 2007-9-27.

[7]王炳琴, 黎植昌. 氨基酸酯的制備方法及應用[J].氨基酸和生物資源,1995,17(4):40-45.

[8]Yeom CE, Lee SY, Kim YJ, et al. Mild and chemoselective deacetylation method using a cata-lytic amount of acetyl chloride in methanol [J]. Synlett, 2005(10): 1527-1530.

[9]王哲清.無污染制備氯化氫有機溶劑[J].中國醫藥工業雜志,2009,40(3):230-231.

Environmental-friendly Synthesis of 2-chlorophenylglycine Methyl Ester*

HAN Jin-e, HUI Ren-jie, FENG Bai-nian

(School of Pharmaceutics, Jiangnan University, Jiangsu Wuxi 214122, China)

The target compound was environmental-friendly synthesized by in-situ hydrogen chloride catalysis based on 2-chlorophenylglycine as raw material, in the methanol solution of hydrogen chloride prepared by acetyl chloride and methanol. Meanwhile, the effect of factors (material ratio, reaction temperature, reaction time) on the yield were studied by orthogonal experiments, and the optimum synthesis condition was found. The optimum reaction condition was material ratio of 1:3, reaction temperature of 45 ℃, reaction time of 10 h, with a highest yield of 95.6%. Compared with the literature, the synthesis process was mild, environmental-friendly and with a higher yield. Moreover, the structure of the product was confirmed via MS and1H NMR.

2-chlorophenylglycine; in-situ hydrogen chloride catalysis; environmental-friendly synthesis; 2-chlorophenylglycine methyl ester

江蘇省自然科學基金資助項目(BK20140136)。

韓金娥(1988-)，女，助理實驗師，從事藥物合成的教學科研輔助工作。

馮柏年(1962-)，男，太湖學者、特聘教授，主要從事藥物合成、開發和應用。

R914.5

A

1001-9677(2016)013-0057-02