TIPE家族生物活性及作用研究進展

張　麗　陳有?！≈x偉東

(山東大學附屬千佛山醫院檢驗科，濟南250014)

?

·專家述評·

TIPE家族生物活性及作用研究進展

張麗陳有海①②謝偉東②③

(山東大學附屬千佛山醫院檢驗科，濟南250014)

①美國賓夕法尼亞大學醫學院病理和實驗醫學系，費城19104。

③清華大學深圳研究生院健康科學與技術重點實驗室，深圳518055。

TIPE (Tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like )家族是新近報道的免疫和腫瘤調節因子。該家族擁有四個高度同源的成員：TNFAIP8 (Tumor necrosis factor-α-induced protein 8), TIPE1 (TNFAIP8L1), TIPE2 (TNFAIP8L2)和TIPE3 (TNFAIP8L3)。它們雖然結構相似，但在組織、器官上的表達不同，在生物學功能及疾病中的作用存在較大的差別。TNFAIP8具有抑制細菌感染與促腫瘤遷移的作用；TIPE2是一種免疫和炎癥負調控因子，可抑制某些腫瘤的生長；TIPE1可誘導細胞凋亡具有抑瘤效應；TIPE3可特異性結合磷脂第二信使，促進腫瘤生成。隨著研究的深入，TIPE家族在多種疾病的發生發展過程中表現出重要的調控作用，然而其具體生物活性與分子機制有待進一步的研究。

腫瘤壞死因子α誘導的蛋白8；腫瘤壞死因子α誘導的蛋白8類似1；腫瘤壞死因子α誘導的蛋白8類似2；腫瘤壞死因子α誘導的蛋白8類似3；炎癥；腫瘤

張麗(1974年-)，山東大學附屬千佛山醫院檢驗科，副主任檢驗師。2013年入選山東省千佛山醫院第二批優秀中青年人才。2011年畢業于山東大學醫學院，獲免疫學博士學位。2015年2月至2016年2月，作為訪問學者，在美國賓夕法尼亞大學醫學院，從事免疫學研究工作。主要研究方向為腫瘤免疫和臨床免疫。發表SCI論文3篇。承擔山東省自然基金課題1項，作為主要成員參加國家自然基金課題2項，973計劃前期研究專項課題1項。

陳有海(1963年-)，國際著名免疫學家，美國賓夕法尼亞大學終身正教授、中國科學院深圳先進技術研究院首席科學家。1986年畢業于山東大學醫學院，獲醫學碩士學位；1993年于加拿大馬尼托巴大學免疫學系獲醫學博士學位；1993～1995年于美國哈佛大學醫學院免疫學專業從事博士后研究；1995年起于美國賓夕法尼亞大學任職。陳有海教授主要從事炎癥與癌癥的發生機制與治療方法的研究，在Science、Nature、Cell等國際頂尖學術期刊上發表學術論文100余篇，并擔任Journal of Immunology、Science等多個國際權威雜志編輯及審稿人，同時兼任美國神經硬化協會科學委員會主席，中國科技部973基金項目評審專家、 美國科學進步協會會員、紐約科學院成員、美國免疫學家協會會員、美國基因治療學會免疫學委員會委員、美國國立衛生院科學評審中心委員、加拿大免疫學會會員，以及奧地利科學基金會、愛爾蘭衛生研究委員會、英國癌癥研究協會委員及基金評審專家等。

謝偉東(1974年-)，清華大學深圳研究生院，副教授、碩士生導師。2005年畢業于北京協和醫學院，獲生藥學博士學位； 2005年于清華大學深圳研究生院從事博士后研究工作，2007年出站后留校，先后任講師、副教授至今，主要從事藥理學研究工作； 2014年12月至2015年12月受國家留學基金委資助，在美國賓夕法尼亞大學醫學院從事訪學研究。目前以第一作者或通訊作者身份發表SCI論文28篇，授權專利3項，主要研究方向：糖尿病與炎癥生物學基礎研究及創新藥物研發。

TIPE[Tumor necrosis factor (TNF)-alpha-induced protein 8-like]家族是新確認的一組蛋白，包括4個家族成員：TNFAIP8 (Tumor necrosis factor-α-induced protein 8),TIPE1 (TNFAIP8-like 1,or TNFAIP8L1),TIPE2 (TNFAIP8L2)和TIPE3 (TNFAIP8L3)，家族成員之間具有高度同源的序列，具有不同于其他蛋白的獨特結構，代表一類新的蛋白家族。但TIPE家族不同成員之間，存在細微的蛋白序列差異，且在機體組織中存在表達差異，使它們在機體中表現出不同的生物學功能和作用。以下我們將對TIPE家族的近幾年來生物學功能、以及在疾病中的作用研究進展，做以下綜述。

1　TNFAIP8 家族成員的結構生物學特征

腫瘤壞死因子-α誘導的蛋白8(Tumor necrosis factor-α-induced protein8，TNFAIP8)也稱為SCC-S2,GG2-1和MDC-3.13，是TNFAIP8家族最早被發現的成員。Patel首次報道，TNFAIP8表達在一例人頭頸部鱗狀細胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)患者及來自該患者的轉移性細胞系[1]。

Carmody等[2]利用基因芯片的方法，檢測小鼠在發展為自身免疫性腦脊髓炎 (Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE) 前后脊髓中基因表達譜的變化，141個新基因在正常脊髓中不表達，但在發生炎癥的脊髓中表達。其中一個基因與TNFAIP8序列具有高度同源性，命名為TIPE2(Tumor necrosis factor-α-induced protein 8-like 2)。根據預測的開放閱讀框，TIPE2編碼184個氨基酸。人類TIPE2與小鼠TIPE2氨基酸有94%序列同源性，人類TIPE2與TNFAIP8大約有53%一致性/78%相似性。推測TNFAIP8家族至少含有4個成員，TIPE(TNFAIP8)，TIPE1(TNFAIP8L1)，TIPE2(TNFAIP8L2)和TIPE3(TNFAIP8L3)，不同成員之間有高度保守的序列同源性。TIPE2在人類定位于1號染色體(1q21.2-1q21.3)，小鼠定位于3號染色體(3f1-3f3)。

TIPE家族成員均含有高度保守的TH域(TIPE homology domain)，由7個α螺旋組成[3]。高分辨率晶體結構顯示，人TIPE2由六個反向平行的a螺旋組成，具有與死亡受體結構域(DED)類似的結構，但在拓撲學上與caspase8和cFLIP經典的DED成鏡像關系，提示TIPE2的功能可能不同于其他的DED蛋白(圖1A、B)。人TIPE2中央有一個巨大的疏水性空腔，推測可能作為協同分子的結合位點，對于維持免疫平衡起重要作用[3]。高分辨率晶體結構顯示，TIPE3同樣含有一個疏水性的巨大空腔(圖1C、D),該空腔被磷脂類分子占據，TIPE3優先捕獲兩類脂質第二信使：磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)和磷酸肌醇-3,4,5三磷酸(Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate)，能夠提高在細胞膜的表達水平[4]。

小鼠中，TIPE家族成員，均能夠與磷脂酰肌醇結合，TIPE2也參與調節磷酸肌醇3,4,5 -三磷酸信號途徑，但是TH域的功能可能受其他因子調控。如TIPE3含有獨特的19個氨基酸序列的N-末端，命名為NT區 (圖2)，TIPE3 NT區與其他家族成員不同，該區可能與TIPE3促進細胞的生長和增殖有關[4]。因此，盡管TIPE3和TIPE2具有高度同源的TH域，但他們似乎執行不同的功能。如TIPE2能夠與Rac1和Rgl/RalGDS 分子相互作用[5-7]，從而起到抑癌作用；而TIPE3沒有發現這種相互作用。因此，TIPE家族成員，可能由于氨基酸序列和分子機構的細微差異而發揮不同的作用。

圖1　TIPE家族結構生物學研究Fig.1　Biological structure characteristis of TIPE familyNote: A.Crystal structure of human TIPE2;B.Topology structure of TIPE2 (above) and DED (below)；C.Crystal structure of the human TIPE3 (The left is shown in a green cartoon representation;amino acids with hydrophobic side chains that line the cavity are shown in orange.The right is eletrostatic surface:blue with positive;red with negative.)；D.TH-domain of human TIPE3 (The two long connected tubes of 2Fo-Fc electron density found in TIPE3 cavity is shown in blue mesh).

2　TIPE 與炎癥和腫瘤

2.1TNFAIP8與炎癥TNFAIP8在正常組織廣泛表達，在淋巴和胎盤組織中高表達。TNFAIP8基因敲除小鼠，在正常生理情況下，與野生型小鼠比較，主要器官包括淋巴組織和腸道在內，均沒有出現明顯的變化；但在化學誘導結腸炎模型時，敏感性增加，表現為體重減輕，白細胞和細菌入侵增加，炎癥因子生成增多，動物存活減少[8]。TNFAIP8基因缺失小鼠，腸道上皮細胞增殖明顯抑制，腸道修復可能出現障礙，表現為炎性反應增加。因此，TNFAIP8可發揮抗炎效應，是腸道炎癥的保護性蛋白。但TNFAIP8敲除的小鼠，能夠抵抗Listeria菌的感染，降低肝臟和脾臟的細菌數量。TNFAIP8能從胞漿轉位到胞膜，抑制Rac1活性，而TNFAIP8的缺失可以導致Rac1的激活而發揮抗菌效應[9]。因此，TNFAIP8在細菌感染及炎癥性疾病起重要的調節作用。

2.2TNFAIP8與腫瘤TNFAIP8最初是通過Northern blot和mRNA差異顯示方法，對兩株原發性和轉移性頭及頸部鱗狀細胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)細胞系進行比較而被發現的,是一個癌基因蛋白和細胞凋亡的調節因子。TNFAIP8 能抑制Caspase誘導的細胞凋亡[10]。TNFAIP8在胰腺癌患者的胰腺組織，乳腺癌組織，肺癌組織均出現高表達[11-13]。乳腺癌細胞過表達TNFAIP8能顯著促進細胞增殖、細胞遷移與腫瘤生長，這暗示TNFAIP8可能在腫瘤發生發展過程中起促癌的作用。然而，關于TNFAIP8在腫瘤生長調控方面的機制仍不是很清楚。

圖2　小鼠TIPE家族蛋白序列比對圖Fig.2　Protein sequence alignments of mouse TIPE family

3　TIPE2與炎癥和腫瘤

3.1TIPE2與炎癥不論是小鼠還是人類，TIPE2在免疫細胞及免疫器官如單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞,胸腺和淋巴結均豐富表達[14-16]。人TIPE2除表達于免疫細胞外，尚表達于多種非免疫組織和器官，如復層鱗狀上皮細胞、肝細胞、生精上皮細胞和變移上皮細胞等，TIPE2表達具有組織和器官特異性[16]。

研究發現在慢性炎癥性疾病中，如人類系統性紅斑狼瘡患者和乙型肝炎病毒感染導致的肝炎，外周血單個核細胞TIPE2 mRNA的表達顯著降低，并且與病情進展有關[17]。與健康人比較，糖尿病腎病患者腎小球TIPE2蛋白表達顯著增加[18]。因此TIPE2可能參與機體病理進程，在疾病發生發展過程中起重要的作用。

越來越多的研究表明，TIPE2在炎癥性疾病中發揮重要的調控作用。TIPE2是一種先天免疫的負調控因子[14]。敲除TIPE2將削弱對免疫系統的抑制，減少炎性結腸炎小鼠模型細菌入侵及抑制炎性因子的生成[19]。TIPE2高表達可以抑制Rac1，抑制免疫細胞吞噬與呼吸爆發，從而加重細菌感染[6]。TIPE2 抑制NOD2誘導的MAPK和NF-κB 的激活，同時減少炎癥的發生，起保護心肌缺血再灌注損傷作用[20]。TIPE2表達減少將引起單核細胞對TLR配體的過度反應[21]。

3.2TIPE2與腫瘤TIPE2在調控腫瘤生長方面起十分重要的作用,主要發揮抑癌效應。在人原發性肝細胞肝癌患者中，TIPE2在腫瘤組織中呈弱陽性/缺失表達，而在癌旁標本呈強陽性表達[7]。TIPE2表達減少可促進小細胞肺癌的增殖[22]，TIPE2通過上調p27抑制胃癌細胞的增殖[23]，TIPE2可通過ERK1/2通路抑制肝癌細胞的轉移[24]，另外TIPE2能夠與內源性Rac1結合并抑制其活化，TIPE2通過Rac1信號通路抑制肝癌的侵襲和遷移[7]。

Ras基因是第一個被鑒定的人類癌基因,對細胞的存活、增殖和遷移具有重要調節作用。研究發現TIPE2能夠與RalGEFs的C端相結合，該部位含有與Ras相互作用的域(Ras interacting domain：RID)，活化的Ras與RalGEFs的RID部位相結合，進一步促進鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)的活性。TIPE2也能與RalGEFs的RID區相結合，當TIPE2與RGL的RID區相結合時，Ras則不能與RGL的RID部位結合，因此TIPE2參與Ras-RalGDS/RalGEFs-Ral信號通路的調節，從而抑制Ras作用，起到抑癌基因作用，TIPE2通過Ras影響細胞的存活、增殖和遷移功能。

4　TIPE3與腫瘤

在大部分的組織器官中，TIPE3均有表達，如：胃、肺臟、前列腺、腎臟和腦組織，且TIPE3表達在人類和小鼠幾乎一致。TIPE3蛋白表達主要限于上皮起源的特定細胞,特別是具有腺體結構的上皮組織,如消化道上皮細胞、乳腺導管上皮細胞和內分泌腺,包括腎近端小管、腎上腺皮質激素分泌細胞,胰腺胰島,胃壁細胞等。TIPE3蛋白表達在陽性細胞的胞漿，優先表達在具有分泌功能的上皮來源細胞。TIPE3蛋白在人類大多數腫瘤細胞中表達，包括U-87 MG、U251、K-562、A549、HGC-27、ECC-1和人肝癌細胞系BEL-7402[25]。

人類超過一半的癌癥有異常上調的磷脂酰肌醇信號。但在腫瘤發生過程中，磷脂酰肌醇信號如何調控尚不完全清楚。TIPE3 是第二信使磷脂酰肌醇的轉移蛋白，從而促進腫瘤發生。高分辨率的晶體結構顯示，TIPE3含有疏水性的巨大空腔，該空腔被磷脂類分子占據，TIPE3優先捕獲兩類脂質第二信使：磷脂酰肌醇4,5-二磷酸和磷酸肌醇3,4,5 -三磷酸，能夠提高這些磷脂信號分子在細胞膜的表達水平，激活PI3K-AKT通路。在人部分腫瘤組織樣本，TIPE3表達明顯上調。TIPE3敲除能夠抑制腫瘤發生；TIPE3過表達促進腫瘤生長。

5　TIPE1與腫瘤

Cui等[26]對TIPE1在小鼠和人類部分細胞系的表達進行研究，發現TIPE1在體內廣泛表達，表達在生殖細胞、肌肉組織、多種上皮來源的細胞，在成熟的T、B淋巴細胞均不表達，但TIPE1 mRNA在人源B細胞系HMy2.CIR細胞和鼠源T細胞系EL4細胞均表達。TIPE1 mRNA在部分人源和鼠源腫瘤細胞系表達，如HEK-293、HeLa、MOVAS、RAW264.7和J774A.1等，提示TIPE1與腫瘤的發生可能有關[26]。

Pei等[27]利用生物信息學相關網絡及軟件，對TIPE1結構進行預測，在哺乳動物，氨基酸序列保守；人TIPE1無信號肽、無跨膜結構域。TIPE1是一種穩定蛋白質，預測與FBXW5和caspase8等分子相互作用。微陣列分析表明TIPE1可能與心臟代謝失調與糖尿病有關[28]。Hitomi等[29]利用全基因組小干擾RNA(siRNA)數據庫，篩選大量參與程序性細胞死亡的基因，明確TIPE1為壞死性凋亡的調節因子,進一步證明TIPE1能夠調節L929細胞或NIH3T3細胞程序性壞死和凋亡。

圖3　TIPE家族組織表達、生物學功能及作用靶點關系示意圖Fig.3　Histological expressions,biological functions and molecular targets of TIPE family

TIPE1蛋白在人肝細胞肝癌(HCC)癌組織中表達下調，與患者病理分級及預后相關。體內、體外試驗顯示：TIPE1能夠抑制肝癌細胞的生長。TIPE1通過抑制Rac1的活性及其下游p65和C-Jun N端激酶途徑，誘導細胞凋亡，而發揮抑癌作用[30]。

6　小結

通過以上綜述，我們發現TIPE家族活性主要表現為免疫炎癥與腫瘤調控方面(圖3)。在免疫炎癥調節方面，TNFAIP8 和TIPE2研究較為詳盡，然而TIPE1和TIPE3的研究較少。TNFAIP8 和TIPE2 在淋巴樣組織均高表達，發揮相似的免疫抑制作用，從而可能介導相關免疫、炎癥及感染性疾病的發生。在腫瘤調控方面，TIPE1 和TIPE2主要發揮抑癌效應，而TNFAIP8 與TIPE3則具有促癌作用。盡管TNFAIP8 和TIPE2有相似的免疫抑制作用，但在腫瘤調控方面卻顯示相反的作用。因此，不同的TIPE家族成員具有不同的生物活性。這種生物活性的差異可能與其本身結構的細微差異、不同的分子靶點以及在機體組織中的不同表達有關。隨著研究的深入，TIPE家族在其他疾病的發生發展中也表現出一定的調控作用，然而具體生物活性與分子機制有待進一步的研究。

[1]Patel S,Wang FH,Whiteside TL,etal.Identification of seven differential displayed transcripts in human primary and matched metastatic head and neck squamous cell carcinoma cell lines:implications in metastasis and/or radiation response[J].Oral Oncol,1997,33(3):197-203.

[2]Carmody R,Hilliard B,Chodosh L,etal.Genomic scale profiling of autoimmune inflammation in the central nervous system:the nervous response to inflammation[J].J Neuroimmunol，2002,133(1-2):95-107.

[3]Zhang X,Wang J,Fan C,etal.Crystal structure of TIPE2 provides insights into immune homeostasis[J].Nat Struct Mol Biol，2009,16(1):89-90.

[4]Svetlana A，Fayngerts,Wu JP,etal.TIPE3 is the transfer protein of lipid second messengers that promote cancer[J].Cancer Cell,2014,26(4):465-478.

[5]Gus-Brautbar Y,Johnson D,Zhang L,etal.The anti-inflammatory TIPE2 is an inhibitor of the oncogenic Ras[J].Mol Cell，2012,45(5):610-618.

[6]Wang Z,Fayngerts S,Wang P,etal.TIPE2 protein serves as a negative regulator of phagocytosis and oxidative burst during infection[J].Proc Natl Acad Sci,2012,109(38):15413-15418.

[7]Cao XL,Zhang L,Shi YY,etal.Human tumor necrosis factor (TNF)-alpha-induced protein 8-like 2 suppresses hepatocellular carcinoma metastasis through inhibiting Rac1[J].Molecular Cancer,2013,12(1):149-159.

[8]Sun H,Lou Y,Porturas T,etal.Exacerbated experimental colitis in TNFAIP8-deficient mice[J].J Immunol，2015，194(12):5736-5742.

[9]Porturas TP,Sun H,Buchlis G,etal.Crucial roles of TNFAIP8 protein in regulating apoptosis and Listeria infection[J].J Immunol,2015,194(12):5743-5750.

[10]Kumar D,Whiteside TL,Kasid U.Identification of a novel tumor necrosis factor-alpha-inducible gene,SCC-S2,containing the consensus sequence of a death effector domain of fas-associated death domain-like interleukin- 1beta-converting enzyme-inhibitory protein[J].J Biol Chem,2000，275(4):2973-2978.

[11]Liu K,Qin CK,Wang ZY,etal.Expression of tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8 in pancreas tissues and its correlation with epithelial growth factor receptor levels[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(3):847-850.

[12]Kumar D,Gokhale P,Broustas C,etal.Expression of SCC-S2,an antiapoptotic molecule,correlates with enhanced proliferation and tumorigenicity of MDA-MB 435 cells[J].Oncogene,2004,23(2):612-616.

[13]Dong QZ,Zhao Y,Liu Y,etal.Over expression of SCC-S2 correlates with lymph node metastasis and poor prognosis in patients with non-small-cell lung cancer[J].Cancer Sci,2010,101(6):1562-1569.

[14]Sun H,Gong S,Carmody RJ,etal.TIPE2,a negative regulator of innate and adaptive immunity that maintains immune homeostasis[J].Cell,2008,133(3):415-426.

[15]Zhang G,Hao C,Xi W,etal.Tissue-specific expression of TIPE2 provides insights into its function[J].Mol Immunol,2010,47(15)：2435-2442.

[16]Zhang L,Shi Y,Wang Y,etal.The unique expression profile of human TIPE2 suggests new functions beyond its role in immune regulation[J].Mol Immunol,2011,48(9-10)：1209-1215.

[17]Xi W,Hu Y,Liu Y,etal.Roles of TIPE2 in hepatitis B virus-induced hepatic inflammation in humans and mice[J].Mol Immunol,2011,48(9-10):1203-1208.

[18]Zhang S,Zhang Y,Wei X,etal.Expression and regulation of a novel identified TNFAIP8 family is associated with diabetic nephropathy[J].Biochim Biophys Acta,2010,1802(11):1078-1086.

[19]Lou Y,Sun H,Morrissey S,etal.Critical roles of TIPE2 protein in murine experimental colitis[J].J Immunol,2014,193(3):1064-1070.

[20]Zhang H,Zhu T,Liu W,etal.TIPE2 acts as a negative regulator linking NOD2 and inflammatory responses in myocardial ischemia/reperfusion injury[J].J Mol Med (Berl),2015,93(9):1033-1043.

[21]Qin B,Wei T,Wang L,etal.Decreased expression of TIPE2 contributes to the hyperreactivity of monocyte to TLR ligands in primary biliary cirrhosis[J].J Gastroenterol Hepatol,2016，31(6)：1177-1183.

[22]Li Y,Li X,Liu G,etal.Downregulated TIPE2 is associated with poor prognosis and promotes cell proliferation in non-small cell lung cancer[J].Biochem Biophys Res Commun,2015,457(1):43-49.

[23]Zhao Q,Zhao M,Dong T,etal.Tumor necrosis factor-α-induced protein-8 like-2 (TIPE2) upregulates p27 to decrease gastric cancer cell proliferation[J].J Cell Biochem,2015,116(6):1121-1129.

[24]Zhang YH,Yan HQ,Wang F,etal.TIPE2 inhibits TNF-α-induced hepatocellular carcinoma cell metastasis via Erk1/2 downregulation and NF-κB activation[J].Int J Oncol,2015,46(1):254-264.

[25]Cui J,Hao CY,Zhang WQ,etal.Identical expression profiling of human and murine TIPE3 protein reveals links to its functions[J].J Histochem Cytochem,2015,63(3):206-216.

[26]Cui J,Zhang G,Hao C,etal.The expression of TIPE1 in murine tissues and human cell lines[J].Mol Immunol,2011,48(12-13):1548-1555.

[27]Shen P,Zhang H,Su ZL,etal.In silico analysis of tumor necrosis factor α-induced protein 8-like-1 (TIPE1) protein[J].PLoS One,2015,10(7):e0134114.

[28]Wilson KD,Li Z,Wagner R,etal.Transcriptome alteration in the diabetic heart by rosiglitazone:implications for cardiovascular mortality[J].PLoS One,2008，3(7):e2609.

[29]Hitomi J,Christofferson DE,Ng A,etal.Identification of a molecular signaling network that regulates a cellular necrotic cell death pathway[J].Cell,2008,135(7):1311-1323.

[30]Zhang Z,Liang X,Gao L,etal.TIPE1 induces apoptosis by negatively regulating Rac1 activation in hepatocellular carcinoma cells[J].Oncogene,2015,34(20):2566-2574.

[收稿2016-04-13]

(編輯許四平)

TIPE family:biological activities and functions

ZHANG Li, CHEN You-Hai, XIE Wei-Dong.Department of Clinical Laboratory, Shandong Provincial Qianfoshan Hospital,Ji′nan 250014, China

The TIPE(tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8-like)family has been recently described as regulators of tumorigenesis and inflammation.The family consists of four highly homologous members: TNFAIP8 (tumor necrosis factor-α-induced protein 8), TIPE1 (TNFAIP8L1), TIPE2 (TNFAIP8L2) and TIPE3 (TNFAIP8L3).Although TNFAIP8 family share high degrees of sequence homology, the members have different histological expressions, biological functions and molecular targets.TNFAIP8 shows the functions of inhibiting bacterial infection and promoting tumor migration.As a negative regulator of immunity and inflammation, TIPE2 is also an inhibitor of the oncogenic Ras in some neoplastic diseases.TIPE1 can induce cell apoptosis and inhibit tumor.TIPE3 is the transfer protein of phosphoinositide second messengers and can promote cancer.Emerging studies show TIPE family play important regulatory roles in many diseases;however, specific biological activities and exact molecular mechanisms need to be further elucidated.

TNFAIP8;TIPE1;TIPE2;TIPE3;Inflammation;Tumor

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.08.001

R392文獻標志碼A

1000-484X(2016)08-1089-05

②，E-mail:yhc@mail.med.upenn.edu；E-mail：xiewd@sz.tsinghua.edu.cn。