促性腺激素釋放激素及其受體在人類胚胎著床與早期發(fā)育中的作用

李穎，馮云

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，上海　200025)

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促性腺激素釋放激素及其受體在人類胚胎著床與早期發(fā)育中的作用

李穎，馮云*

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，上海200025)

促性腺激素釋放激素(GnRH)與其受體(GnRHR)對人類生殖過程調(diào)控具有關(guān)鍵作用，在胚胎著床與早期發(fā)育中扮演著重要角色。GnRH不僅通過下丘腦-垂體-性腺軸調(diào)控生殖功能與內(nèi)分泌平衡，還能夠與卵巢、子宮內(nèi)膜、胎盤、胚胎上的GnRHR結(jié)合產(chǎn)生直接作用，實現(xiàn)對胚胎植入與早期發(fā)育過程的全面調(diào)控。目前，GnRH激動劑(GnRH-a)也已廣泛應(yīng)用于控制性促排卵過程，除降調(diào)節(jié)作用外，其黃體支持作用亦能有效改善妊娠結(jié)局。本文就GnRH/GnRHR在人類胚胎發(fā)育及GnRH-a在助孕治療黃體支持中的應(yīng)用進行綜述。

促性腺激素釋放激素；促性腺激素釋放激素受體；胚胎著床；早期胚胎發(fā)育；黃體支持

(JReprodMed2016，25(8)：762-766)

促性腺激素釋放激素(GnRH)與其受體(GnRHR)參與人類生殖過程，并起到關(guān)鍵性的調(diào)控作用，其在胚胎著床與胚胎早期發(fā)育中尤為重要。一方面其通過參與下丘腦-垂體-性腺軸(HPG axis)調(diào)控女性生殖功能、維持內(nèi)分泌的平衡；另一方面，GnRH/GnRHR系統(tǒng)在垂體外廣泛分布于卵巢、子宮內(nèi)膜、胎盤甚至胚胎表面，通過自分泌/旁分泌的途徑發(fā)揮效應(yīng)，影響胚胎著床與胚胎早期發(fā)育[1]。目前，輔助生殖技術(shù)(ART)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，其中GnRH激動劑(GnRH-a)是控制性促排卵過程中較常用到的藥物之一。GnRH-a應(yīng)用于黃體期降調(diào)節(jié)，能有效避免早發(fā)的黃體生成素(LH)峰造成的卵母細胞質(zhì)量下降和周期取消率高的問題。近年來國內(nèi)外多項臨床試驗顯示：GnRH-a還可輔助用于體外受精-卵胞漿內(nèi)單精子注射(IVF/ICSI)周期的黃體支持，能顯著提高種植率、妊娠率及活產(chǎn)率[2-4]。有學(xué)者推測GnRH-a可能作用于胚胎、子宮內(nèi)膜以及卵巢黃體[5-6]，但其主要通過何種途徑發(fā)揮效應(yīng)，目前仍在探索中。本文就GnRH/GnRHR系統(tǒng)在人類胚胎發(fā)育及GnRH-a在助孕治療黃體支持中的應(yīng)用進行綜述。

一、GnRH、GnRHR和GnRH-a的類型與結(jié)構(gòu)

1. GnRH：GnRH是下丘腦神經(jīng)元以脈沖形式合成并分泌入垂體門脈系統(tǒng)的一種十肽激素，最早于1971年由諾貝爾獎得主Andrew V. Schally發(fā)現(xiàn)，隨著研究的深入，其在生殖調(diào)控中的重要作用日益明晰。人體中存在GnRH-Ⅰ和GnRH-Ⅱ兩種亞型，分別對應(yīng)不同的基因片段，但序列結(jié)構(gòu)卻高度保守，具有70%的同源性，二者的區(qū)別僅在于第5/7/8位的3個氨基酸，GnRH-Ⅰ中為酪氨酸/亮氨酸/精氨酸(Tyr/Leu/Arg)，而GnRH-Ⅱ中則為組氨酸/色氨酸/酪氨酸(His/Trp/Tyr)，二者在人體中的分布與作用也有所差異[7]。人腦組織中這兩種類型的GnRH在mRNA與蛋白水平均有表達[8]。GnRH-Ⅰ主要由視前區(qū)和下丘腦基底部的神經(jīng)元分泌，也可由腦組織其它部位產(chǎn)生，其濃度比GnRH-Ⅱ在腦神經(jīng)元細胞中高出10～40倍，但其在腦外的濃度并不高；而GnRH-Ⅱ在腦外組織中的濃度遠高于腦內(nèi)，在女性生殖系統(tǒng)如子宮內(nèi)膜、卵巢、胎盤等組織中表達豐富[9]。

2. GnRHR：人體中存在與GnRH相對應(yīng)的兩種受體，即GnRHR-Ⅰ與GnRHR-Ⅱ，二者均屬于G蛋白耦聯(lián)受體超家族(GPCRs)，通過磷脂酰肌醇信息系統(tǒng)(磷酸肌醇、Ca2+/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)激酶途徑)發(fā)揮效應(yīng)。C末端結(jié)構(gòu)域為大多數(shù)GPCRs所特有，是與β2抑制蛋白結(jié)合并介導(dǎo)受體內(nèi)吞及脫敏的重要部位。GnRHR-Ⅰ缺乏胞內(nèi)C末端，故不具備內(nèi)吞及脫敏功能；GnRHR-Ⅱ具有C末端，可快速內(nèi)吞及脫敏[10]。分布于中樞與外周組織中的GnRHR的生理特性(對GnRH的親和力、激活或抑制作用等)存在差異，有學(xué)者認(rèn)為是由于受體蛋白在不同組織細胞上的空間結(jié)構(gòu)、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不同所造成的[11]。

3. GnRH-a：GnRH-a是由天然GnRH置換或去除第6、10位氨基酸后生成，其生物學(xué)特性是天然GnRH的50～100倍。GnRH-a通過與GnRHR特異性結(jié)合，出現(xiàn)短期的“激發(fā)效應(yīng)”，使卵泡刺激素(FSH)與黃體生成素(LH)水平短期內(nèi)升高，長期使用則會出現(xiàn)GnRHR下調(diào)，抑制FSH與LH的合成與分泌及卵巢分泌雌、孕激素。目前激動劑藥物的開發(fā)及應(yīng)用已經(jīng)比較成熟，根據(jù)替換第6、10位氨基酸的不同，GnRH-a種類多樣，包括達必佳(decepeptyl)、達菲林(diphereline)、亮丙瑞林(leuprolide)、諾雷德(goserelin)和布舍瑞林(buserelin)等。

二、GnRH/GnRHR系統(tǒng)及GnRH-a在胚胎著床/早期發(fā)育中的作用

GnRH/GnRHR系統(tǒng)廣泛表達于生殖器官組織如子宮內(nèi)膜、胎盤、卵巢甚至胚胎，且其在不同部位表現(xiàn)出的生物功能各異，在胚胎著床和早期發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。

1. 參與胚胎著床和早期發(fā)育：GnRH/GnRHR系統(tǒng)已被證實存在于著床前的人類胚胎上，且各發(fā)育階段中其表達水平較為穩(wěn)定[12]。Casan等[13]于1999年首次在種植前人類胚胎上檢測到GnRH/GnRHR的表達，并利用RT-PCR技術(shù)檢測到不同的胚胎發(fā)育階段(包括8-細胞期、致密化桑椹胚期、擴張囊胚期)均有GnRH/GnRHR mRNA水平的表達；還通過免疫組化的方法對GnRH的蛋白表達進行定位分析，發(fā)現(xiàn)桑椹胚時期卵裂球、囊胚的滋養(yǎng)外胚層/內(nèi)細胞團上均有強染色。

胚胎的成功著床需要通過“母胎對話”以改善子宮內(nèi)膜容受性，促進種植窗期內(nèi)膜與胚胎的同步化。發(fā)育中的人類胚胎可以自身分泌多種生長因子或細胞因子以提高內(nèi)膜容受性，還可以通過分泌人絨毛膜促性腺激素(HCG)間接作用于卵巢，刺激雌、孕激素分泌并發(fā)揮作用。體外培養(yǎng)實驗表明，移植前的人類胚胎在8-細胞期/囊胚階段可以檢測到轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子(IGFs)等生長因子和白細胞抑制因子(LIF)、抑制素A(inhibin A)、干擾素-β(IFN-β)等細胞因子在mRNA/蛋白水平的表達[14-16]。母體子宮內(nèi)膜上皮與間質(zhì)細胞上的GnRH-Ⅰ與GnRH-Ⅱ可以通過旁分泌途徑作用于胚胎滋養(yǎng)層細胞上相應(yīng)的GnRHR[17]，繼而調(diào)控HCG分泌，建立“母胎對話”通路，為胚胎著床創(chuàng)造有利條件[11]。

曹躍齡等[18]在體外培養(yǎng)實驗中研究GnRH-a對人類早期胚胎發(fā)育的影響發(fā)現(xiàn)：培養(yǎng)液中添加GnRH-a組(濃度≥5 μg/ml)的8-細胞期胚胎、桑椹胚/囊胚形成率顯著高于對照組(分別為73.33% vs. 38.46%、53.33% vs. 23.08%，P<0.05)，證明GnRH-a對體外培養(yǎng)的人早期胚胎有促進分裂的作用，且這種作用在8-細胞期就能顯現(xiàn)出來。

2. 調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜及胎盤功能：整個月經(jīng)周期中，人類子宮內(nèi)膜間質(zhì)與上皮細胞均有GnRH/GnRHR在mRNA和蛋白水平的表達，且這種表達呈動態(tài)變化模式，在分泌期時表達較強[19]。GnRH-Ⅱ在分泌早期和分泌中期的表達高于增殖期與分泌晚期[20]。GnRH/GnRHR系統(tǒng)在子宮內(nèi)膜上表達的動態(tài)變化提示其參與了胚胎著床早期階段的“母胎對話”過程，并可能起到重要的調(diào)節(jié)作用[1，21]。

兩種類型的GnRH和GnRHR能通過相互特異性結(jié)合，降解子宮內(nèi)膜間質(zhì)的細胞外基質(zhì)，提高蛻膜細胞的遷徙能力，是胚胎著床的關(guān)鍵[1]。此外，Wu等[22]一項最新研究表明，GnRH-Ⅱ激動劑可以通過與GnRHR-Ⅰ結(jié)合，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和MMP-9，增加尿激酶型纖溶酶原激活物的表達，從而增強子宮蛻膜間質(zhì)細胞遷徙和侵入的潛能，促進蛻膜化過程，有利于胚胎著床。

當(dāng)胚胎粘附并侵入子宮內(nèi)膜間質(zhì)后，滋養(yǎng)層細胞即分化為細胞滋養(yǎng)層和合體滋養(yǎng)層，二者為早期胎盤的重要組成部分，均有GnRH/GnRHR系統(tǒng)表達。有研究表明，GnRH在妊娠早期(孕15周前)的表達穩(wěn)定在較高水平，與HCG分泌水平變化趨勢相符；GnRHR的表達量與HCG分泌呈正相關(guān)；胎盤組織體外培養(yǎng)時，GnRH可顯著增加胎盤組織中HCG的濃度。研究結(jié)果提示胎盤中GnRH/GnRHR系統(tǒng)在HCG合成與分泌過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[19]。

Lee等[17]利用體外培養(yǎng)建立的胚胎滋養(yǎng)細胞/蛻膜間質(zhì)細胞系對GnRH/GnRHR系統(tǒng)在母胎交界面的作用進行了研究，結(jié)果顯示GnRH在不改變細胞因子分泌的基礎(chǔ)上，通過調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細胞HCG的分泌參與“母胎對話”，間接刺激卵巢分泌孕酮，起到黃體支持、維持早期妊娠的作用。另有研究報道，有流產(chǎn)史和既往HCG水平低下的女性體內(nèi)存在GnRH抗體，佐證了GnRH/GnRHR系統(tǒng)在胚胎著床與胎盤形成中的重要作用[1]。

3. 參與卵巢的功能調(diào)節(jié)：GnRH/GnRHR在卵巢組織中的表達隨著卵泡發(fā)育階段不同呈現(xiàn)動態(tài)變化：始基卵泡至早期竇卵泡階段時尚不能檢測到其表達；在排卵前的卵泡中，主要表達于顆粒細胞層，膜細胞層僅有微弱表達；在黃體中，顆粒細胞層有顯著表達，膜細胞層則無表達[23]。GnRH/GnRHR系統(tǒng)在卵巢組織中這種階段性、空間特異性的表達方式，與之前文獻報道[11]類似。

GnRH/GnRHR系統(tǒng)通過自分泌/旁分泌途徑調(diào)控卵巢的分泌功能。研究表明，GnRH-a對卵泡顆粒細胞與黃體組織的雌、孕激素分泌起到雙重作用：小劑量的GnRH-a可顯著增加卵泡顆粒細胞雌激素的分泌，而大劑量的GnRH-a卻使雌激素濃度明顯下降；其對黃體組織孕酮分泌的影響也有類似效果[24-25]。

ART促排卵周期或自然周期中，在胚胎移植后黃體階段添加小劑量的GnRH-a，可能通過與黃體組織中顆粒細胞上的GnRHR結(jié)合刺激孕酮大量分泌，起到黃體支持作用。Tesarik等[25]研究認(rèn)為，長方案或拮抗劑方案促排卵后行新鮮胚胎移植，黃體期給予GnRH-a能激發(fā)垂體釋放內(nèi)源性LH并作用于卵巢，能在一定程度上逆轉(zhuǎn)降調(diào)所引起的內(nèi)源性LH濃度及活性的下降，從而產(chǎn)生外源性HCG無法提供的生物學(xué)效應(yīng)，為胚胎早期發(fā)育和妊娠維持提供有利環(huán)境。

三、GnRH-a在黃體支持中的臨床應(yīng)用

GnRH/GnRHR系統(tǒng)在胚胎著床與早期發(fā)育中的重要作用還體現(xiàn)在ART的臨床實踐中，以避免促排卵引起的黃體功能不足導(dǎo)致的妊娠率下降。近年來GnRH-a已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于ART周期的黃體支持中，其有效性得到了大樣本臨床研究的驗證。

2015年Cochrane圖書館發(fā)表的一份系統(tǒng)評價顯示，GnRH-a用于IVF/ICSI-ET助孕周期中的黃體支持能有效改善妊娠結(jié)局[26]。該研究納入了GnRH-a用于黃體支持的9項隨機對照試驗(RCT)，共包含2 861名患者，分為兩組進行比較：單純使用孕酮行黃體支持組(n=1 385)和聯(lián)合孕酮+GnRH-a行黃體支持組(n=1 476)；其中4項RCTs(n=1 386)采取單劑量注射GnRH-a，4項RCTs(n=1 175)采取多次給藥添加GnRH-a，另1項RCT(n=300)包含GnRH-a單劑量注射與多次給藥；在促排方案方面，6項RCTs采用長方案(n=2 045)，1項RCT采用拮抗劑方案(n=154)，1項RCT包含兩種促排方案(n=600)，另有1項RCT未注明促排方案(n=62)。該研究結(jié)果表明：不管是單劑量注射或多次給藥添加GnRH-a用于ART的黃體支持，均較單純使用孕酮顯著提高了活產(chǎn)率與持續(xù)妊娠率(OR=1.61，95%CI：1.23-2.08，I2=55%)；且與促排方案、孕酮使用方案無關(guān)；流產(chǎn)率、多胎妊娠率及卵巢過度刺激綜合癥(OHSS)發(fā)生率兩組比較無顯著性差異[26]。

綜合各個RCT研究者的討論觀點[27-29]，推測GnRH-a可能通過以下3種途徑影響胚胎著床與早期發(fā)育(圖1)：(1)直接作用于胚胎表面的GnRHR促進早期發(fā)育；(2)與子宮內(nèi)膜上的GnRHR結(jié)合提高內(nèi)膜容受性；(3)作用于卵巢黃體顆粒細胞上的GnRHR從而調(diào)節(jié)黃體功能。然而目前這些推測尚未得到研究證實，GnRH-a用于黃體支持改善妊娠結(jié)局的具體作用機制仍然存在爭議。

圖1　GnRH-a影響胚胎著床與早期發(fā)育的3種可能途徑

我院生殖中心對此設(shè)計并進行了一項臨床試驗，將人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜后行凍融胚胎移植(FET)的患者隨機分為兩組：試驗組和對照組，兩組均采用芬嗎通(Abbott，美國)口服+安琪坦(Besins，法國)陰道給藥的黃體支持方案，試驗組分別于移植日(F0)和移植后第3日(F3)添加達菲林(Ipsen，法國)0.1 mg皮下注射，目前兩組的入組患者均為39例，兩組妊娠率比較(33.3% vs. 35.9%)無顯著性差異(P=0.812)，考慮到樣本量偏小，該項試驗仍在進行中。

四、展望

眾多體外實驗與臨床研究均表明，GnRH/GnRHR系統(tǒng)在人類胚胎著床與早期發(fā)育中發(fā)揮了重要作用。GnRH-a用于ART助孕治療ET后的黃體支持能改善妊娠結(jié)局，其有效性得到了循證證據(jù)的支持。但GnRH-a具體的作用機制尚需進一步探討；有關(guān)GnRH-a用于FET周期對妊娠結(jié)局影響的臨床證據(jù)尚不足，有待進一步觀察討論；且其安全性依然是值得關(guān)注的問題，需要多中心大樣本的臨床數(shù)據(jù)進行驗證和深入研究。

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[編輯：辛玲]

Role of GnRH and its receptor in human embryo implantation and early development

LI Ying，F(xiàn)ENG Yun*

ReproductiveMedicineCenterofRuijinHospital，ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200025

GnRH and GnRH receptor (GnRHR) play a key role in regulation of human reproduction，implantation and early development of embryos. GnRH not only plays an important role in regulating reproductive function and endocrine balance through the hypothalamus-pituitary-gonad axis，but also produces direct effects through combination of GnRHR located in the ovary，endometrium，placenta and embryo for comprehensive regulation of embryo implantation and early development process. GnRH agonist (GnRH-a) is currently widely used in controlled ovarian hyperstimulation，it is also beneficial to the pregnancy process in luteal support stage besides the effect of down regulation. The applications of GnRH/GnRHR and GnRH-a in embryonic development and assisted reproduction were reviewed in this article.

GnRH；GnRHR；Embryo implantation；Early embryo development；Luteal support

2016-02-18；

2016-03-12

李穎，女，河南人，博士研究生，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

，Email：artruijin@163.com)

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.08.021