BMP信號通路在哺乳動物牙齒發育中的研究進展

傅鈺　黃倩雯　林陳勝

摘要：骨形態發生蛋白（Bone Morphogenetie Protein，BMP）在哺乳動物牙齒發育起始、形態發生及細胞分化中發揮至關重要的作用。最新研究發現，牙間充質中BMP信號胞內傳導不通過BMP公認存在的經典和非經典途徑，而是通過一條全新的依賴于pSmadl/5/8，卻不依賴于Smad4的非典型BMP經典傳導途徑來完成。

關鍵詞：BMP信號通路；牙齒發育；非典型BMP經典信號通路

中圖分類號Q987 文獻標識碼A 文章編號2095-6363（2016）06-0069-01

牙齒發育是牙源性上皮和間充質相互作用的過程，BMP、FGF、Wnt和Hh家族均參與其中。特別是BMP信號通路在牙齒發育起始定位、形態發生和細胞分化過程中發揮十分重要的作用，其配體、受體，及靶基因的缺失都會引起牙齒發育發生明顯的缺陷。

Bmp2在成牙本質細胞的分化中具有關鍵作用，其在小鼠牙本質細胞中的缺失，引起嚴重牙齒畸形，如牙對稱性降低、切牙分叉、牙尖受損，及牙本質等礦化程度降低。抑制Bmp7可導致牙齒其他基因表達失調。Bmp4調控釉結節毗鄰細胞的增殖和凋亡，同時是介導牙上皮和牙間充質相互作用的重要信號分子。Bmp4先在牙上皮表達，可誘導牙間充質中Msxl的表達，隨后Msxl誘導牙間充質中Bmp4的表達，調控牙齒形態發生由蕾狀期向帽狀期的轉變。Msxl-/-小鼠牙胚停滯在蕾狀期且牙間充質Bmp4不表達，而如果在Msx1-/-小鼠中異位表達Bmp4則可部分挽救Msxl-/-小鼠的缺陷，說明Msx1與Bmp4的相互調節對于牙齒發育從蕾狀期向帽狀期轉變過程形態發生是必需的。BMP受體介導BMP信號傳遞到細胞內，當牙上皮中BmpR-Ia敲除，同樣會使牙胚發育停滯在蕾狀期。而在BmpR-Ia缺失的牙胚中過表達BmpR-Ib可部分挽救牙齒發育的缺陷，說明BmpR-Ia和BmpR-Ib兩者可通過功能互補作用來挽救某一方的缺失。

公認的，哺乳動物的BMP信號激活兩條胞內傳導途徑：由Smadl/5/8-Smad4介導的BMP經典信號通路（canonical BMP pathway）和由有絲分裂原激活的蛋白激酶（Mitogen activated protein kinases，MAPK）介導的BMP非經典信號通路（non-canonicalBMP pathway）。不論是BMP經典還是BMP非經典信號途徑，在由上皮和間充質相互作用發生的器官中，如上顎板、眼睛、心臟、腺體等，都發揮舉足輕重的調控作用。同樣的，在牙齒發育過程中，BMP配體、BMP受體，以及BMP下游直接靶基因的缺失都會引起牙齒發育發生明顯的缺陷。說明BMP信號通路在牙齒發育各時期發揮著十分重要的作用。但是，研究發現，在牙齒早期發育中，牙間充質中的BMP信號不通過其非經典信號途徑發揮作用，進一步在牙間充質中敲除Smad4基因同樣也不引起牙齒發育的缺陷。說明，牙間充質中BMP信號并不通過公認的已有的BMP經典和非經典信號途徑來完成的。最新研究發現，在牙間充質中，Bmp4調控Msx1基因表達不通過BMP公認存在的經典和非經典信號途徑，而是通過一條全新的依賴于pSmadl/5/8，但不以結合Smad4方式的傳導途徑完成。該研究利用BRE-Gal（BMP）Response Element-LacZ報告小鼠）和Smad4f/f轉基因小鼠，通過鄰位連接分析（proximal ligation assay，PLA）、免疫熒光、RNAi和免疫共沉淀等技術，在體內牙胚組織和體外培養的牙間充質細胞中，都證實了BMP/smad經典信號和BMP/MAPK非經典途徑都不存在于早期發育的牙胚組織中。BMP信號傳遞到胞內后，激活的pSmadl/5/8能以不結合Smad4的形式進入細胞核，調控靶基因Msxl的表達。由于該途徑與BMP經典途徑相似，因此將其命名為非典型BMP經典信號通路（Atypicalcanonical BMP pathway）。該信號傳導途徑的發現對于人類牙齒及其相關器官的研究提供一個研究新視角。