7-ADCA結(jié)晶工藝改進(jìn)探索

付成名，于 凱，吳曉東（.華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，石家莊 0565；.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，石家莊 05008）

7-ADCA結(jié)晶工藝改進(jìn)探索

付成名1，于 凱1，吳曉東2
（1.華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司，石家莊 052165；2.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，石家莊 050018）

7-ADCA結(jié)晶屬于重要的醫(yī)藥中間體，能夠用來(lái)合成頭孢拉定、頭孢氫氨芐類(lèi)藥物，如果7-ADCA結(jié)晶的質(zhì)量不高，將會(huì)對(duì)一些下游產(chǎn)品的質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，因此，保障7-ADCA結(jié)晶的生產(chǎn)質(zhì)量有著重要作用。在實(shí)際情況中，我國(guó)相關(guān)醫(yī)學(xué)技術(shù)雖然有了較大進(jìn)步，也起到了一定效果，但是受人為因素及外部客觀因素的影響，依舊存在較多問(wèn)題。相關(guān)制度規(guī)范對(duì)7-ADCA結(jié)晶的生產(chǎn)提出了較高標(biāo)準(zhǔn)，但是很多技術(shù)人員在生產(chǎn)過(guò)程中沒(méi)有對(duì)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行有效解決，進(jìn)而出現(xiàn)多種問(wèn)題。本文主要對(duì)7-ADCA結(jié)晶工藝改進(jìn)方法進(jìn)行分析，提出了一些建議。

7-ADCA結(jié)晶；工藝；改進(jìn)

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2016.16.036

0　引言

在社會(huì)經(jīng)濟(jì)的推動(dòng)下，我國(guó)的醫(yī)療事業(yè)有了較大進(jìn)步，各類(lèi)新型藥品以及生產(chǎn)工藝不斷涌現(xiàn)，為人們身體健康的維護(hù)準(zhǔn)備了條件。7-ADCA結(jié)晶的原料主要是青霉素，半合成頭孢菌素則是其下游產(chǎn)品，所以7-ADCA結(jié)晶的生產(chǎn)質(zhì)量對(duì)許多方面都有著重大影響。7-ADCA結(jié)晶生產(chǎn)工藝涉及的內(nèi)容較多，生產(chǎn)過(guò)程存在著多種風(fēng)險(xiǎn)因素，如果不及時(shí)解決，必將造成嚴(yán)重后果。因此，技術(shù)人員必須對(duì)7-ADCA結(jié)晶生產(chǎn)情況進(jìn)行合理分析，對(duì)相應(yīng)的工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行改進(jìn)，引進(jìn)各種先進(jìn)的技術(shù)，以更好保障7-ADCA結(jié)晶的生產(chǎn)效果。

1　7-ADCA結(jié)晶工藝分析

根據(jù)7-ADCA的化學(xué)結(jié)構(gòu)可知，7-ADCA屬于兩性化合物，包含著7-位氨基以及4-位羧基。在實(shí)際情況中，7-ADCA在水中溶解度與PH值有著緊密關(guān)系，在酸性環(huán)境下，酸與7-位氨基成鹽，能夠溶于水；在堿性或者中性環(huán)境下，堿與4-位羧基成鹽，也能夠與水相溶。只有在PH值=3.8時(shí)，7-位氨基以及4-位羧基就會(huì)處于游離狀態(tài)，此時(shí)7-ADCA不溶于水，形成結(jié)晶。

7-ADCA結(jié)晶主要對(duì)化學(xué)反應(yīng)沉淀結(jié)晶法進(jìn)行應(yīng)用，對(duì)溶液的PH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而促使7-ADCA結(jié)晶析出。在實(shí)際情況中，當(dāng)一些酸或者堿逐漸加入時(shí)，結(jié)晶溶液的PH值會(huì)逐漸向7-ADCA結(jié)晶的等電點(diǎn)轉(zhuǎn)變，進(jìn)而形成一些不溶于水的7-ADCA；之后相應(yīng)的結(jié)晶會(huì)逐漸向7-ADCA過(guò)飽和溶液進(jìn)行轉(zhuǎn)變；在繼續(xù)反應(yīng)后，會(huì)形成一定的晶核，之后會(huì)繼續(xù)反應(yīng)，直到電點(diǎn)結(jié)晶過(guò)程完成。

在7-ADCA結(jié)晶的生產(chǎn)過(guò)程中，當(dāng)酶裂解后，料液會(huì)在二氯甲烷酸性萃取作用下對(duì)乙酸副產(chǎn)物進(jìn)行清除，之后在活性炭的作用下會(huì)形成酸性7-ADCA溶液。然后技術(shù)人員在應(yīng)用濃氨水進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)晶調(diào)整操作，需進(jìn)行兩次，并合理控制相應(yīng)的攪拌轉(zhuǎn)速、氨水流量，最后在對(duì)混合料液進(jìn)行離心干燥，便可形成最終的7-ADCA。

2　7-ADCA結(jié)晶工藝改進(jìn)方法分析

在7-ADCA結(jié)晶生產(chǎn)過(guò)程中，會(huì)存在一些雜質(zhì)，進(jìn)而對(duì)7-ADCA結(jié)晶的質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，這些雜質(zhì)較多，主要包括萃取劑二氯甲烷、未裂解完全的擴(kuò)環(huán)酸、副產(chǎn)物苯乙酸等物質(zhì)。在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，這些雜質(zhì)會(huì)對(duì)結(jié)晶的形成造成一定破壞，阻礙結(jié)晶析出。有些雜質(zhì)不會(huì)參與到溶質(zhì)，只在溶液中存在，并集中于晶體附近，會(huì)對(duì)晶體的表面層造成一定影響，進(jìn)而阻礙結(jié)晶的順利形成。有些雜質(zhì)會(huì)存在于晶體表面以及母液中，進(jìn)行對(duì)晶體的成長(zhǎng)速率造成影響，破壞晶體形狀，最終影響晶體生產(chǎn)品質(zhì)。在7-ADCA結(jié)晶生產(chǎn)過(guò)程中，由于工藝過(guò)程同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)、分離以及提純步驟，所以一些雜質(zhì)會(huì)存留于母液中，所以技術(shù)人員需從多方面保障結(jié)晶效果。

在對(duì)7-ADCA結(jié)晶工藝進(jìn)行改進(jìn)時(shí)，技術(shù)人員可從等電點(diǎn)兩側(cè)兩個(gè)方向進(jìn)行操作。一般情況下，如果某一側(cè)等電點(diǎn)大于PH，則可視作酸性條件；如果某一側(cè)等電點(diǎn)小于PH，則可視作堿性條件。雖然在酸性條件和堿性條件下晶體晶形均為片狀，但是在堿性條件下一般得到四邊形晶體，在酸性條件下一般得到六邊形晶體。所以技術(shù)人員可將以往酸性條件下氨水正調(diào)轉(zhuǎn)變?yōu)閴A性條件溶解后反調(diào)，從而實(shí)現(xiàn)晶體晶形的改變，這樣就能較好提高晶體質(zhì)量。

技術(shù)人員可進(jìn)行改進(jìn)實(shí)驗(yàn)操作，并相應(yīng)實(shí)驗(yàn)情況進(jìn)行記錄，如圖1和圖2，分別顯示了7-ADCA含量對(duì)比以及7-ADCA吸光對(duì)比，可知改進(jìn)工藝能夠取得較好效果。

圖1　7-ADCA含量對(duì)比

圖2　7-ADCA吸光對(duì)比

實(shí)際生產(chǎn)中，氨水具有較好的溶解分散效果，能夠促進(jìn)結(jié)晶，所以技術(shù)人員可在正調(diào)工藝中對(duì)氨水進(jìn)行應(yīng)用。返調(diào)工藝能夠?qū)﹄x心母液中氨氮量進(jìn)行降低，達(dá)到一定的環(huán)保效果，從而更好提高7-ADCA結(jié)晶品質(zhì)。

3　結(jié)束語(yǔ)

基于7-ADCA結(jié)晶的重要性，要求技術(shù)人員嚴(yán)格按照相關(guān)工藝規(guī)范進(jìn)行操作，確保每個(gè)環(huán)節(jié)的操作效果，并及時(shí)處理一些風(fēng)險(xiǎn)因素，這樣才能更好保障7-ADCA結(jié)晶的生產(chǎn)質(zhì)量。在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，7-ADCA結(jié)晶工藝具有一定的復(fù)雜性，會(huì)涉及到多種反應(yīng)問(wèn)題，所以技術(shù)人員必須明確7-ADCA結(jié)晶工藝特性，降低生產(chǎn)污染，并根據(jù)實(shí)際情況對(duì)工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行改進(jìn)，提高工藝環(huán)保性和效率，這樣才能更好保障7-ADCA生產(chǎn)效果。

［1］王捷.回收7-ADCA結(jié)晶母液廢水中硫酸銨的研究［J］.產(chǎn)業(yè)與科技論壇，2014，13（02）：86-87.

［2］谷慧科.青霉素V鉀蒸發(fā)結(jié)晶過(guò)程研究［D］.天津大學(xué)，2013.

付成名（1981-），男，河北臨西人，工程師，主要從事醫(yī)藥中間體研究。