細胞癌變的“油門與剎車”

曹祥華

(安徽省懷寧縣高河中學 246121)

1 癌基因和細胞癌變

癌基因是指其編碼的產物與細胞的腫瘤性轉化有關的基因。它以顯性的方式存在，對細胞生長起促進作用，并能促進細胞腫瘤性轉化。第一個被鑒定的人類癌基因是ras基因。ras基因家族具有三個密切的相關成員：H-ras、K-ras和N-ras。這三種基因是人類腫瘤細胞中最常見的癌基因，它們在大約15%的人類惡性腫瘤中被檢測出來，包括50%的結腸癌和25%的肺癌。

癌細胞的生成涉及多種基因和基因以外的變化，多種基因變化的積累才能引起控制細胞生長和分化的機制紊亂，使細胞的增生失控而癌變。在這些基因的異常變化中，最重要的是原癌基因和抑癌基因(也稱腫瘤抑制基因或抗癌基因)。惡性腫瘤的發生歸根到底是因為原癌基因的激活和抑癌基因的功能喪失。

2 原癌基因的激活

癌基因一般是由原癌基因突變而來，許多原癌基因由于單堿基突變，導致基因表達產物中單個氨基酸的替換，而喪失其原有的調節功能。原癌基因的激活方式多種多樣，包括基因本身或其調控區發生變異，導致基因的過表達，或產物蛋白活性增強，使細胞過度增殖，形成腫瘤(圖1)。

圖1 原癌基因的激活方式

2.1 點突變 ras基因家族均以點突變為主，例如，膀胱癌細胞中克隆出來的c-Ha-ras基因與正常細胞的相比僅有一個核苷酸的差異。

2.2 DNA重排 原癌基因在正常情況下表達水平較低，但當發生染色體的易位或倒位時，處于活躍轉錄基因強啟動子的下游，而產生過度表達。例如，Burkitt淋巴瘤細胞的染色體易位，使c-myc與IG重鏈基因的調控區為鄰，由于免疫球蛋白重鏈基因表達十分活躍，其啟動子為強啟動子，且在CH-VH(抗體的恒定區和可變區)之間還有增強子區，致使c-myc過表達，細胞出現異常增殖。

染色體易位的主要原因是人類染色體存在著脆性位點，而染色體重排的斷裂熱點多位于脆性位點。惡性腫瘤的染色體重排是獲得性的體細胞變化，而不是發生在生殖細胞內的變化。

2.3 插入激活 某些不含v-onc(病毒癌基因)的弱轉化逆轉錄病毒，其前病毒DNA插入宿主DNA中，引起插入突變。例如，逆轉錄病毒MoSV感染鼠類成纖維細胞后，病毒兩端各有一個相同的冗長末端重復序列(LTR)，它們不編碼蛋白質，而含有啟動子、增強子等調控成分，病毒基因組的LTR整合到細胞癌基因c-mos鄰近處，使c-mos處于LTR的強啟動子和增強子作用之下而被激活，導致成纖維細胞轉化為肉瘤細胞；鳥類白血病病毒ALV不含v-onc，但插入c-myc的上游，導致基因過度表達。

2.4 基因擴增 在某些造血系統惡性腫瘤中，癌基因擴增是一個極常見的特征，例如，前髓細胞性白血病細胞系和這類病人的白血病細胞中，c-myc擴增8～32倍。癌基因擴增的染色體結構有如下變化：①雙微體(DMS)，無著絲粒，成對分布于細胞中的微小染色體；②均染區(HSR)，是染色體局部擴增形成的；③姐妹染色單體非均等交換(USCE)，G2期由于姐妹染色單體之間發生了非均等交換，結果，一個子細胞中該染色體較長，具有同源重復(基因擴增)；另一個細胞中對應的染色體較短(基因刪除)。其中，DMS和HSR是最常見的類型。在具有DMS或HSR的直腸癌患者中，c-myc mRNA含量是正常人的30倍。

2.5 原癌基因的低甲基化 在致癌物質的作用下，使原癌基因的甲基化程度降低而導致癌癥，這是因為致癌物質降低甲基化酶的活性。

3 抑癌基因的失活

3.1 抑癌基因 抑癌基因的產物能抑制細胞增殖，促進細胞分化和抑制細胞遷移，起負調控作用。因此，抑癌基因具有抑制細胞增殖和腫瘤發生的作用。

位于染色體13p14的Rb基因是第一個被發現和鑒定的抑癌基因，它是在研究少見的兒童視網膜母細胞瘤的過程中被發現的。后來也在成人的某些常見腫瘤，如膀胱癌、乳腺癌及肺癌中發現Rb基因的喪失或失活[1]。隨著對腫瘤細胞研究的深入，新的抑癌基因正在不斷被發現，如第二個被鑒定的是抑癌基因p53。在人類的大多數癌癥中，如白血病、淋巴瘤、肉瘤、腦瘤、乳腺癌、胃腸道癌及肺癌等患者中p53常呈失活現象。還有與乳腺癌發生有密切關系的BRCA1和BRCA2；與胰腺癌有關的DPC4；與腎細胞癌有關的VHL等抑癌基因均已被發現。另外，與肝癌有關的M6P/IGF2r基因，以及位于染色體3p14.2上的FHIT基因等是抑癌基因的候選者[2]。

3.2 抑癌基因的突變是隱性的 許多腫瘤均發現抑癌基因的兩個等位基因缺失或失活，失去細胞增生的抑制調節因素，從而促進腫瘤細胞的轉化和異常增生。因而通常認為抑癌基因的突變是隱性的，相關理論有：①等位基因隱性作用：失活的抑癌基因之等位基因在細胞中起隱性作用，即一個拷貝失活，另一個拷貝仍以野生型存在，細胞呈正常表型。只有當另一個拷貝失活后才導致腫瘤發生，如Rb基因。②抑癌基因的顯性負作用：抑癌基因突變的拷貝在另一野生型拷貝存在并表達的情況下，仍可使細胞出現惡性表型和癌變，并使野生型拷貝功能失活。這種作用稱為顯性負作用或反顯性作用。例如，近年來證實突變型p53和APC蛋白分別能與野生型蛋白結合而使其失活，進而轉化細胞。③單倍體不足假說：某些抗癌基因的表達水平十分重要，如果一個拷貝失活，另一個拷貝就可能不足以維持正常的細胞功能，從而導致腫瘤發生。例如，DCC基因一個拷貝缺失就可能使細胞膜的功能明顯降低，進而喪失細胞接觸抑制，使細胞克隆擴展或呈惡性表型。

總之，原癌基因宛如汽車的油門踏板，其突變成癌基因好比將油門一踩到底。相反抑癌基因的功能就像剎車，當正常細胞發育成癌細胞時，它們可能喪失或失活抑癌基因，導致剎車機制的缺陷，使細胞難以抵御“瘋長”的傾向。癌癥常常伴隨有一定的遺傳傾向[3]，這是因為人體內幾乎所有的體細胞都具有來自于父母雙方的等位基因。就抑癌基因而言，一方面，兩份基因副本給細胞提供了雙保險，一旦失去其中一個，另一個抑癌基因可以是絕好的替補隊員；另一方面，父母能夠通過精子或卵細胞將抑癌基因缺陷的染色體傳遞給子女，從而導致擁有“半個剎車”的子女對腫瘤的先天易患性。所以說癌癥的不可遺傳，并非是絕對的。