亞臨床甲狀腺功能減退及TPOAb陽性對妊娠結局及胎兒結局的研究

王小紅江西省上饒市廣豐區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西上饒　334600

亞臨床甲狀腺功能減退及TPOAb陽性對妊娠結局及胎兒結局的研究

王小紅
江西省上饒市廣豐區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西上饒334600

目的研究妊娠期亞臨床甲減及TPOAb陽性對妊娠結局及胎兒結局的影響。方法選擇500例妊娠在我區(qū)醫(yī)院門診就診經(jīng)甲狀腺功能篩查診斷為亞臨床甲狀腺功能減退，孕婦作為研究對象（觀察組）及同期正常孕婦500例（對照組），比較兩組甲狀腺功能指標（TSH、FT4、TPOAb），分析妊娠結局和胎兒結局情況。結果（1）通過對比兩組孕產(chǎn)婦最終妊娠結局發(fā)現(xiàn)，患有亞臨床甲減組的孕產(chǎn)婦流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓，胎盤早剝發(fā)生率高于正常對照組，其差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（2）成功娩出的新生兒中觀察組新生兒窒息、低出生體重高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而新生兒先天性甲減兩組數(shù)據(jù)無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。（3）在正常組的孕婦中其中TPOAb陽性組65例，將TPOAb陽性和陰性兩組最終成功娩出的新生兒中觀察得到：新生兒窒息、低出生體重及先天性甲減差異無統(tǒng)計學意義。（4）在正常組的孕婦中其中TPOAb陽性組65例，將TPOAb陽性和陰性兩組對比兩組孕產(chǎn)婦最終妊娠結局發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽性組的孕產(chǎn)婦其流產(chǎn)率差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而早產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎盤早剝與對照組差異無統(tǒng)計學意義。結論亞臨床甲狀腺功能減退與流產(chǎn)、早產(chǎn)，妊娠并發(fā)癥及妊娠和胎兒結局產(chǎn)生不良影響，而TPOAb陽性對這兩種影響各異。在今后臨床工作中應做好孕早期篩查，爭取做到早診斷、早治療，從而改善妊娠結局和胎兒結局。

亞臨床甲狀腺功能；妊娠；胎兒；結局；新生兒

［Abstract］Objective To explore the influence of subclinical hypothyroidism and positive TPOAb on pregnancy outcomes and fetal outcomes.Methods 500 pregnant women diagnosed by thyroid function screening as subclinical hypothyroidism were selected as the observation group，and another 500 healthy pregnant women were selected as the control group.The thyroid function indexes（TSH，F(xiàn)T4，TPOAb）were compared between two groups，and the pregnancy outcomes and fetal outcomes were analyzed.Results 1.As to the pregnancy outcomes，the incidence rates ofmiscarriage，premature delivery，gestational hypertension，and placental abruption were significantly higher in the subclinical hypothyroidism group than in the control group.2.Among newborns successfully delivered，the incidence rates of neonatal asphyxia and low birth weightwere significantly higher in the observation group than in the control group（P＜0.05），while there was no significant difference in newborn congenital hypothyroidism between two groups（P＞0.05）. 3.There were 65 pregnantwomen with positive TPOAb in the control group and there was no significant difference in neonatal asphyxia，low birth weight，and congenital hypothyroidism among newborns successfully delivered by women with positive TPOAb and those with negative TPOAb in the control group.4.As to the pregnant outcomes in the control group，there was significant difference in rate ofmiscarriage between women with positive TPOAb and those with negative TPOAb（P＜0.05），while therewere no significant differences in rates of premature delivery，gestational hypertension，and placental abruption.Conclusion Subclinical hypothyroidism has a negative impact on pregnancy outcomes and fetal outcomes，causing an increase in rates ofmiscarriage，premature delivery，and pregnancy complications，while positive TPOAb has different influences on pregnancy outcomes and fetal outcomes.First-trimester screening is essential for early diagnosis and early treatment of subclinical hypothyroidism to improve the outcomes of pregnancy and fetuses.

［Key words］Subclinical hypothyroidism；Pregnancy；Fetus；Outcome；Neonate

妊娠婦女在妊娠期的正常的甲狀腺功能對自身和胎兒都必不可少。妊娠期母體和胎兒對甲狀腺激素的需求量增加，孕婦通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調節(jié)，可增加內源性甲狀腺激素的產(chǎn)生和分泌。TT4濃度大約增加20%～50%，以維持正常甲狀腺功能。而妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退是我國妊娠期孕婦常見的內分泌疾病，可影響妊娠結局。通過國外的流行病學調查發(fā)現(xiàn)，妊娠婦女亞臨床甲減患病率2%～3%。而國內的調查研究顯示并不樂觀，妊娠前半期亞臨床甲減5.27%，由于胎兒的各個時期中的甲狀腺激素大部分來源于孕婦本身的分泌。所以其正常的分泌對胎兒的生長及發(fā)育是至關重要的，近年來，越來越多的臨床和基礎研究證明育齡婦女甲狀腺疾病的發(fā)生率有所上升。妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退對妊娠的影響也越來越受到關注。亞臨床甲減可對胎兒和嬰幼兒和母體妊娠結局產(chǎn)生影響，與神經(jīng)發(fā)育障礙、妊娠糖尿病（GDM）、先兆子癇、胎盤早期剝離和早產(chǎn)相關聯(lián)，并且對于已確診的亞臨床甲減的婦女在隨后的懷孕中，死胎和GDM的風險增加［1］。有研究認為，妊娠合并亞臨床甲減可導致妊娠期高血壓、胎盤早剝、流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重兒，同時可影響嬰幼兒的智力發(fā)育，給家庭和社會帶來了一定的負擔。但妊娠合并亞甲減對孕婦妊娠的不良結局發(fā)生率的增高及對后代智力的發(fā)育是否有影響仍是眾說紛紜。目前我國不常規(guī)對妊娠期的婦女篩查甲狀腺功能，本研究旨在通過觀察妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退的婦女及正常對照組婦女的最終妊娠結局及出生后嬰幼兒窒息及體重，為妊娠合并甲狀腺功能減退的防治提供依據(jù)，并通過以后的干預減少妊娠、新生兒不良結局的發(fā)生，提高后代智力及生活能力。

本文研究收集了1000份資料完整的孕產(chǎn)婦病歷，并且采用2011年ATA《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》推薦的參考范圍進行分組實驗，通過分析亞臨床甲減、TPOAb陽性與母親妊娠結局及新生兒結局的關系，探討妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退及TPOAb陽性對母親及胎兒合并癥的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月～2015年6月我院合并亞臨床甲狀腺功能減退孕婦500例為觀察組，年齡23～32歲，平均（26.8±3.3）歲；其中初產(chǎn)婦301例，經(jīng)產(chǎn)婦199例。同期正常孕產(chǎn)婦500例為對照組，年齡22～32歲，平均（28.5±3.5）歲，其中初產(chǎn)婦312例，經(jīng)產(chǎn)婦188例。排除：①既往或正在服用甲狀腺激素和抗甲狀腺藥物；②患有甲狀腺疾病或其他自身免疫性疾病史；③患有先天性心臟病或心功能不全；④既往有高血壓病史。兩組基本臨床特征及生化指標差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。兩組基本臨床特征及生化指標（年齡、心率、血紅蛋白、膽汁酸、ALT、ALP）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。正常參考值：心率：60～100次/min，血紅蛋白：110～150 g/L，膽汁酸：0～10μmol/L，ALT：0～40 U/L，AST：0～40 U/L。

表1　兩組基本臨床特征及生化指標差異比較（±s）

表1　兩組基本臨床特征及生化指標差異比較（±s）

組別n年齡（歲）心率（次/min）血紅蛋白（g/L）膽汁酸（μmol/L）ALT （U/L）ALP （U/L）觀察組對照組P 500 500 26.8±3.25 28.4±3.5 ＞0.05 80.5±3.2 84.2±2.4 ＞0.05 112.2±12.4 116.2±11.3 ＞0.05 8.2±2.8 8.7±2.9 ＞0.05 15.4±3.5 17.5±4.3 ＞0.05 24.2±3.9 25.3±2.8 ＞0.05

1.2研究方法

1.2.1標本采集及檢測所有入組孕婦均先需要接受詳細的病史詢問和體格檢查，包括患者的年齡、學歷、吸煙史、流產(chǎn)史、孕產(chǎn)次、既往相關疾病史、手術史，并測血壓、測血常規(guī)及尿常規(guī)、產(chǎn)科檢查、產(chǎn)科超聲及甲狀腺功能檢查或甲狀腺彩超等，并記錄妊娠期甲狀腺疾病的高危因素包括甲狀腺疾病病史、高血壓病史及其他自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎等。孕8～20周間行甲狀腺功能篩查，取空腹靜脈血3 mL（無抗凝劑），離心分離血清后，用雅培iz000全自動化學發(fā)光分析儀以化學發(fā)光法測定TSH、FT4、TPOAb值。

1.2.2觀察指標的參考值及診斷標準妊娠ATA［2］建議的TSH正常范圍，在非妊娠為0.3～3.0m IU/L，孕早期為0.1～2.5 m IU/L，孕中期為0.2～3.0m IU/L，孕晚期為0.3～3.0 m IU/L，本研究孕早期即進行甲狀腺功能指標的篩查。故采用TSH＞2.5m IU/L為亞臨床甲狀腺減退的診斷標準。

（1）甲狀腺自身抗體陽性的診斷標準［2］TPOAb的滴度超過試劑盒提供的參考范圍值上限；單純甲狀腺自身抗體陽性指不伴有血清TSH升高和FT4降低者。本研究TPOAb陽性為TPOAb≥50 IU/mL。（2）妊娠及產(chǎn)科并發(fā)癥的診斷標準［3］早產(chǎn)：28周≤分娩孕周＜37周。低出生體重兒：新生兒出生體重＜2500 g。新生兒窒息：Apgar評分≤7分。胎盤早剝：正常位置的胎盤在胎兒娩出前部分或全部從子宮壁剝離。先兆流產(chǎn)：指妊娠28周前先出現(xiàn)少量陰道流血，常為暗紅色或血性白帶，無妊娠物排出，隨后出現(xiàn)陣發(fā)性下腹痛或腰背痛，但并未發(fā)展為難免流產(chǎn)或完全流產(chǎn)。婦科檢查宮頸口未開，胎膜未破，子宮大小與停經(jīng)周數(shù)相符，經(jīng)休息及治療后癥狀消失，可繼續(xù)妊娠。而難免流產(chǎn)或完全流產(chǎn)不計算在內。妊娠期高血壓：無高血壓病史，妊娠20周后收縮壓≥140 mmHg或（及）舒張壓＞90mmHg為妊娠期高血壓。先天性甲狀腺功能減低癥：是由于先天因素使甲狀腺合成障礙，分泌減少，導致患兒生長障礙，智能落后。以實驗室檢查TSH＞8.2m IU/L為標準。

課題設計經(jīng)我區(qū)醫(yī)院倫理委員會批準，且所有入組志愿者必須事先認真閱讀并簽署知情同意書。

1.3統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)輸入excel數(shù)據(jù)庫，以SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組妊娠結局比較

通過對比兩組孕產(chǎn)婦最終妊娠結局發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減組的孕產(chǎn)婦其流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎盤早剝的構成比分別為26.0%、10.0%、18.0%、1.8%，明顯高于對照組分別為17.0%、5.2%、9.6%、0.4%，其差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2　兩組妊娠結局比較［n（%）］

2.2TPOAb陽性與陰性對妊娠結局影響比較

將納入研究中的對照組500例按照TPOAb陽性與陰性分組，其中，TPOAb陽性組65例。通過對比兩組孕產(chǎn)婦最終妊娠結局發(fā)現(xiàn)，兩組流產(chǎn)率差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而早產(chǎn)、妊娠期高血壓、胎盤早剝的構成比與對照組差異無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3　TPOAb陽性與陰性對妊娠結局影響比較［n（%）］

2.3兩組新生兒結局比較

對于兩組最終成功娩出的新生兒中觀察組新生兒窒息、低出生體重高于對照組（5.8%vs 2.2%，9.8%vs 4.0%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而新生兒先天性甲減兩組數(shù)據(jù)（0.2%vs 0.4%）差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4　兩組新生兒結局影響比較［n（%）］

2.4TPOAb陽性與陰性對新生兒結局影響比較

通過對兩組最終成功娩出的新生兒比較，觀察組TPOAb陽性65例新生兒窒息、低出生體重及先天性甲減與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5　TPOAb陽性與陰性對新生兒結局的影響比較［n（%）］

3　討論

當婦女處于妊娠期這個特殊時期時，自身生理狀態(tài)也可出現(xiàn)改變，可以引起甲狀腺激素水平和甲狀腺自身抗體水平變化，所以在臨床中妊娠期亞臨床甲減和TPOAb陽性的診斷標準也隨之改變。妊娠合并亞臨床甲減是否對會妊娠結局產(chǎn)生不良影響呢？本研究旨在研究妊娠期亞臨床甲減及TPOAb陽性對妊娠結局的影響。

3.1孕婦甲狀腺激素和自身抗體的變化

孕婦在妊娠期的生理改變主要是引起妊娠期孕婦甲狀腺激素水平的變化。而造成這些改變的原因有以下幾個方面：①因妊娠狀態(tài)下，孕婦血清中的雌二醇增加導致血清甲狀腺素結合球蛋白增加；②孕婦因腎小球濾過率增加導致的腎臟對碘的濾過率增加［4］；③胎兒所需碘的增加同時母體代謝率增加，消耗的甲狀腺激素也增加；④HCG亞單位的氨基酸序列和TSH亞單位的氨基酸序列一致，使HCG具有“TSH樣”活性，促進甲狀腺激素的分泌，從而負反饋抑制TSH的分泌，使孕期TSH濃度下降；⑤母體對胎兒的免疫耐受，從而使甲狀腺自身抗體的滴度發(fā)生變化［5，6］。

3.2妊娠期亞臨床甲減和TPOAb陽性的診斷標準

孕期亞臨床甲狀腺功能減退的診斷應采用不同于非孕期的標準。目前美國甲狀腺協(xié)會（ATA）標準［2］，ATA建議的TSH正常范圍，在非妊娠為0.3～3.0miu/L，孕早期為0.1～2.5miu/L，孕中期為0.2～3.0miu/L，孕晚期為0.3～3.0miu/L，本研究孕早期即進行甲狀腺功能指標的篩查。故采用TSH＞2.5 miu/L為亞臨床甲狀腺減退的診斷標準。

3.3妊娠期亞臨床甲減和TPOAb陽性的患病率

甲狀腺功能異常在孕婦中患病率是比較高的，明顯的甲狀腺功能異常占2%～3%時，亞臨床功能障礙占10%［7］。近年來由于我國人口基數(shù)較大，妊娠婦女不斷增多，妊娠合并亞臨床甲減受到更多的重視，從而妊娠期亞甲減發(fā)病率也日益增加。2006年中國報道妊娠后期亞甲減的患病率為6.8%［8］，而我國2010年的一項調查發(fā)現(xiàn)，在孕婦中有2%～5%存在亞臨床甲狀腺功能低下［9，10］，從各個調查表明妊娠合并甲狀腺功能減退在孕婦中并不少見，這應該足夠引起我們的重視。

3.4妊娠期亞臨床甲減對妊娠結局的影響

關于妊娠期合并亞臨床甲減是否對母體和胎兒存在影響至今不明。通過對比兩組孕產(chǎn)婦最終妊娠結局發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減組的孕產(chǎn)婦其流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓，胎盤早剝的構成比分別為26.0%、10.0%、18.0%、1.8%，明顯高于對照組分別為17.0%、5.2%、9.6%、0.4%。而對于兩組最終成功娩出的新生兒中觀察組新生兒窒息、低出生體重高于對照組（5.8%vs2.2%；9.8%vs 4.0%），并且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而新生兒先天性甲減兩組數(shù)據(jù)（0.2%vs 0.4%），無明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05），Leung等［11］研究顯示亞臨床甲減（15%）孕婦妊娠期高血壓發(fā)病率明顯高于甲功正常孕婦（7.6%）。

女性亞臨床甲狀腺功能減退可以引起女性收縮壓升高，同時脈壓升高。且TSH值升的越高，收縮壓及舒張壓也升高，且表現(xiàn)為正相關［4-15］。妊娠期亞甲減和重度子癇前期具有一定的相關性。妊娠期高血壓為妊娠期最常見、最嚴重并發(fā)癥，原因有待商榷。亞臨床甲減致妊娠期高血壓的可能機制：①甲減時心臟的心指數(shù)下降，心輸出量下降，外周血管阻力升高，血壓升高；②甲狀腺激素的缺乏可能影響心血管內皮細胞的活性，提示亞甲減與妊娠期高血壓可能存在聯(lián)系。有前瞻性研究表明對甲減患者孕前及孕期給予充足的L-T替代治療，使甲狀腺功能維持在正常水平，對預防先兆子癇發(fā)生和病情控制有重要作用，繼而改善妊娠預后［16］。根據(jù)本研究結果提示，亞甲減對妊娠結局影響的具體表現(xiàn)形式有差異性，但機制不明確，我們僅能通過上述結果推測，妊娠合并亞臨床甲減可能會造成不良妊娠結局及新生兒出生表現(xiàn)異常，甚至可能影響到新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，提示需引起醫(yī)師的高度關注。

本研究妊娠期亞臨床甲減對新生兒出生指標的影響可能與下列理論有關：妊娠到第12周后，胎兒甲狀腺可以開始具有濃縮碘和合成甲狀腺激素的能力，18～20周始分泌甲狀腺素T4，T4對胎兒大腦及體格生長發(fā)育有重要作用。甲狀腺激素影響胎兒的腦發(fā)育，妊娠早期是胎兒大腦的快速發(fā)育期，而在這個時期，胎兒的甲狀腺不能產(chǎn)生甲狀腺激素，其腦發(fā)育主要依賴來自母體充足的甲狀腺激素的供給，缺乏甲狀腺激素，將使神經(jīng)細胞發(fā)育不良，導致骨骺形成遲緩。妊娠早期母親甲狀腺不足會影響胎兒的腦發(fā)育以及出生后的智力。因此，母親甲狀腺激素水平的高低對胎兒大腦及全身發(fā)育都有很大影響。而本研究結果提示：妊娠期合并亞臨床甲減甲狀腺激素的不足而造成胎兒低體重和新生兒的窒息。

3.5妊娠期TPOAb陽性對妊娠結局的影響

大部分臨床醫(yī)生認為妊娠期甲狀腺功能正常，甲狀腺自身抗體陽性對妊娠就無不良影響。1990年Stagnaro-Green［16］首先報道了自身免疫甲狀腺炎（AIT）與流產(chǎn)的關系，但TPOAb陽性對妊娠結局的影響到底是怎么樣的，本研究TPOAb陽性組低出生體重兒、新生兒窒息差異均無統(tǒng)計學意義。

有研究認為TPOAb可以對妊娠結局產(chǎn)生不良影響。Ghafoor等［17］研究了1500例甲功正常孕婦，發(fā)現(xiàn)甲功正常TPOAb陽性組孕婦早產(chǎn)發(fā)生率、低出生體重兒發(fā)生率明顯高于甲功正常TPOAb陰性組。陳冬等［18］研究了251例T1期孕婦甲功正常TPOAb陽性對妊娠結局的影響，甲功正常TPOAb陽性組產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生率10.7%（9/84），而甲功正常TPOAb陰性組為3.6%（6/167），兩組差異有統(tǒng)計學意義（P=0.025），而早產(chǎn)、先兆子癇、胎盤早剝的發(fā)生率均高于TPOAb陰性組，提示TPOAb陽性對妊娠結局產(chǎn)生不利影響；比較新生兒體重、身高和Apgar評分，兩組之間差異無統(tǒng)計學意義，提示TPOAb陽性對新生兒的影響尚缺乏證據(jù)說明有聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)［19］，孕婦所生嬰兒先天性甲減的發(fā)病率為0.7‰，母患自身免疫性甲狀腺疾病的嬰兒甲減發(fā)病率為9.0%。同時Pop［20］報道妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退可以導致孕婦后代智力評分減低，會影響胎兒的大腦發(fā)育以及出生后的能力。但本研究，妊娠合并甲狀腺功能減退組并沒有增加新生兒先天性甲減的出生率。

雖然有據(jù)可查的是甲減對懷孕和胎兒結局產(chǎn)生有害影響，但是亞臨床甲減對母體和胎兒健康的潛在影響沒有達成共識［21，22］。但我們也許可以推測，這種病因機制復雜關聯(lián)，亞甲減是如何造成妊娠結局及新生兒的影響，尚須進一步的研究加以闡明。因本研究僅為回顧性分析，妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退對母兒合并癥以及后代神經(jīng)智力發(fā)育、孕婦代謝的影響以及如何去干預治療等問題還有待大規(guī)模前瞻性研究進一步研究和證實。同時本實驗也提示我們應對妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退有充分認識，并向患者宣教，爭取患者配合，在孕前或孕早期篩查，降低不良妊娠結局的發(fā)生，提高孕婦的妊娠質量。

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Influence of subclinical hypothyroidism and positive TPOAb on pregnancy outcomes and fetal outcomes

WANG Xiaohong
Department of Obstetrics and Gynecology，Guangfeng People's Hospital of Shangrao City，Shangrao 334600，China

R715.9

B

1673-9701（2016）15-0034-05

2016-04-15）