華蟾素膠囊聯合GP方案對晚期非小細胞肺癌患者免疫功能的影響

陳建英　胡先全　黃三雄　秦連進　王　翔.浙江省湖州市第一人民醫院普外科，浙江湖州　33000；.浙江省湖州市第一人民醫院中心實驗室，浙江湖州　33000

華蟾素膠囊聯合GP方案對晚期非小細胞肺癌患者免疫功能的影響

陳建英1胡先全1黃三雄1秦連進1王翔2
1.浙江省湖州市第一人民醫院普外科，浙江湖州313000；2.浙江省湖州市第一人民醫院中心實驗室，浙江湖州313000

目的探討華蟾素膠囊聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌的療效及對患者免疫功能的影響。 方法選擇于2013年1月～2014年1月在我院就診的晚期非小細胞肺癌患者80例作為研究對象，分成兩組，各40例。對照組：接受GP化療方案治療。觀察組：接受GP化療方案治療，同時口服華蟾素膠囊治療。結果治療后，觀察組免疫功能指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平都高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01或0.05）。治療后，觀察組患者的VEGF水平低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.01）。兩組主要毒副反應有惡性嘔吐等胃腸道反應，骨髓抑制等，患者經對癥治療后均能耐受，沒有嚴重的毒副反應發生，未發現華蟾素膠囊藥物引起的不良反應病例（P＜0.05）。隨訪顯示，觀察組患者的1年生存率和2年生存率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論華蟾素膠囊聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌能夠提高免疫抵抗力，降低不良反應的發生率，延長患者的生存期。

非小細胞肺癌曰華蟾素膠囊曰免疫功能

肺癌是臨床上最為常見多發的惡性腫瘤［1］，威脅著人們的健康，是當前社會的重大公共衛生問題。肺癌主要分成小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌占所有肺癌病例的85%左右，是肺癌最為常見的類型，且多數患者預后差［2］。臨床上對于晚期非小細胞肺癌的治療主要采用化療治療的手段［3］，但是單純化療治療會導致免疫功能下降，且會引起明顯的不良反應，嚴重影響患者的康復預后［4，5］。華蟾素膠囊屬于中藥制劑，其能夠調節機體的免疫系統、減輕機體的不良反應，對惡性腫瘤患者均有輔助治療效果［6］。本文探討了華蟾素膠囊聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌及對患者免疫功能的影響。現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇于2013年1月～2014年1月在我院就診的晚期非小細胞肺癌患者80例作為研究對象。納入標準：所有患者經病理學診斷為晚期非小細胞肺癌，患者身體狀況（KPS）評分≥60分，預計生存期＞6個月，并獲得知情同意，經本院倫理委會員審批通過。排除標準：排除合并有嚴重心血管疾病及其他惡性腫瘤、藥物過敏者等。根據用藥不同分成對照組和觀察組兩組，各40例。對照組：男23例，女17例；年齡46～77歲，平均（59.5±7.5）歲。非小細胞肺癌類型：鱗癌45.00% （18/40），腺癌47.50%（19/40），腺鱗癌7.50%（3/40）。臨床分期：Ⅲb期35.00%（14/40），Ⅳ期65.00%（26/40）。觀察組：男22例，女18例。年齡44～79歲，平均（59.3±7.9）歲。非小細胞肺癌類型：鱗癌42.50%（17/40），腺癌45.00%（18/40），腺鱗癌12.50%（5/40）。臨床分期：Ⅲb期32.50%（13/40），Ⅳ期67.50%（27/40）。兩組患者在性別、年齡、非小細胞肺癌類型、臨床分期等一般資料方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1對照組 接受GP化療方案治療，順鉑（DDP）（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準字H20143124）20 mg/m2，于第1天展開治療，吉西他濱（GEM）（山東羅欣藥業股份有限公司，國藥準字H20123345）1.0 g/m2，于第1天、第8天展開治療。在治療期間實施全程護理干預，促使患者積極配合全程治療及實驗觀察。

1.2.2觀察組 在對照組治療方法的基礎上，同時口服華蟾素膠囊（山東鑫齊藥業有限公司，國藥準字Z20090944）治療，劑量為每次2粒，每天2次。3周為1個周期。

1.3療效判定標準

根據WHO實體腫瘤療效評價標準：完全緩解：治療6周內，病灶消失，患者的癥狀體征消失；部分緩解：治療6周內，病灶范圍縮小，患者的癥狀體征緩解；穩定：治療6周內，病灶范圍變化不明顯，癥狀體征未見好轉；進展：治療6周內，病灶范圍擴大，或者腫瘤細胞發生轉移［7］。

1.4觀察指標

①免疫功能［8］：觀察治療前后兩組非小細胞肺癌患者免疫功能指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平的變化。采靜脈血1 mL，選取貝克曼庫爾特有限公司生產的XL/XL-MCL流式細胞儀測定。②VEGF：觀察治療前后兩組非小細胞肺癌患者VEGF（血管內皮生長因子）水平的變化。空腹狀態下抽取靜脈血2 mL，離心后取上清，試劑盒由美國 PeproTech公司提供，通過ELISA法測定。③毒副反應：采用WHO抗癌藥物毒副反應標準分為0～Ⅳ度。④生存率：隨訪對比兩組患者1年生存率和2年生存率。

1.5統計學分析

采用SPSS13.0統計學軟件進行分析，計量資料用均數±標準差（x依s）表示，配對t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組近期療效比較

觀察組近期總有效率（25.0%）與對照組（15.0%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組近期療效比較

表1　兩組近期療效比較

組別　n對照組觀察組χ2值P值完全緩解部分緩解　穩定　進展　近期總有效率40 40 0 0 6（15.0）10（25.0）24（60.0）25（62.5）10（25.0）5（12.5）6（15.0）10（25.0）1.250 0.264

2.2兩組患者免疫功能指標比較

治療后，觀察組免疫功能指標CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+水平都高于對照組，差異均有高度統計學意義（P＜0.01）。見表2。

2.3兩組患者VEGF水平比較

治療后，觀察組患者的VEGF水平低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表2　兩組患者免疫功能指標比較

表2　兩組患者免疫功能指標比較

組別　t值P值　t值P值　t值P值CD4+（%）治療前　治療后CD8+（%）治療前　治療后CD4+/CD8+治療前　治療后對照組觀察組t值P值32.33±2.06 32.36±2.11 -0.064 0.949 30.74±1.95 42.83±3.75 -18.091 0.000 3.545 -15.389 0.001 0.000 30.42±2.57 30.39±2.45 0.053 0.958 25.84±2.33 31.93±2.76 -10.664 0.000 8.350 -2.639 0.000 0.010 1.62±0.11 1.66±0.12 -1.554 0.124 1.35±0.09 1.86±0.16 -17.571 0.000 12.015 -6.325 0.000 0.000

表3　兩組患者VEGF水平比較

表3　兩組患者VEGF水平比較

組別　n　治療前　治療后　t值　P值對照組觀察組t值P值40 40 532.82±96.27 540.37±98.42 -0.347 0.730 415.77±56.53 313.86±43.39 9.045 0.000 6.631 13.318 0.000 0.000

2.4兩組患者毒副反應比較

主要毒副反應有惡性嘔吐等胃腸道反應、骨髓抑制等，患者經對癥治療后均能耐受，沒有嚴重的毒副反應發生，未發現華蟾素膠囊藥物引起的不良反應病例，兩組患者毒副反應比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4　兩組患者毒副反應比較

表4　兩組患者毒副反應比較

組別　nⅠ　Ⅱ　Ⅲ　Ⅳ對照組觀察組χ2值P值40 40 9（22.5）1（2.5）7.314 0.007 17（42.5）34（85.0）15.633 0.000 14（35.0）5（12.5）5.591 0.018 0 0

2.5兩組患者短期生存率比較

隨訪顯示，觀察組患者的1年生存率和2年生存率都高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。無治療相關性死亡。見表5。

表5　兩組患者短期生存率比較

表5　兩組患者短期生存率比較

組別　n　1年生存率　2年生存率對照組觀察組χ2值P值40 40 23（57.5）33（82.5）5.952 0.015 14（35.0）24（60.0）5.013 0.025

3　討論

調查顯示近些年我國肺癌的患病人數不斷增加，這可能與吸煙現象日益頻繁、環境污染日趨嚴重有關［9］。肺癌的治療效果差，目前主要通過化療治療來延長患者的生命，其中GP化療方案在臨床上廣泛應用［10，11］。然而化療治療會對患者的免疫系統產生損傷，增加感染等其它疾病的發生率，影響治療效果［12］。且化療會引起明顯的骨髓抑制、過敏反應等一系列毒副反應，進一步加重患者焦慮抑郁的情緒，嚴重影響患者的生活質量［13］。

華蟾素膠囊主要是由中藥蟾皮制成的中藥制劑［14，15］，廣泛應用于臨床諸多腫瘤的治療中。研究發現華蟾素膠囊可以輔助支氣管動脈化療栓塞治療原發性支氣管肺癌［16］，從而提高抗腫瘤效果，延長了患者生存期。本研究觀察了華蟾素膠囊聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效。結果顯示，兩組近期療效差異不顯著，但是觀察組中醫臨床證候改善總有效率高于對照組，而且觀察組惡心嘔吐、血小板減少、中性粒細胞減少、貧血等不良反應的發生率都低于對照組。提示華蟾素膠囊可以很大程度上降低GP方案化療產生的惡心嘔吐、血小板減少等不良反應，提高患者的生存質量。

T淋巴細胞亞群指標水平主要反映出機體免疫功能的狀況［17］。患者免疫功能機制主要包括細胞免疫和體液免疫兩方面，它們相互協作共同殺傷腫瘤細胞。當機體內突變細胞逃脫免疫系統的監控清除時，突變細胞可能在體內迅速分裂增殖，形成腫瘤［18，19］。晚期非小細胞肺癌接受化療治療后，CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+等指標水平下降。而本研究結果顯示，治療后的觀察組患者的免疫功能指標CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平都高于對照組。提示華蟾素膠囊能夠有效調節機體的免疫系統，通過提高CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等指標水平，增強了患者的免疫抵抗力，改善了由于化療治療引起的免疫力低下的狀況，促進了患者的康復預后。VEGF屬于血管生成誘導因子，其可提高血管通透性、促進血管內皮細胞有絲分裂，進而使得腫瘤細胞發生侵襲轉移［20］。而華蟾素膠囊能夠降低機體的VEGF水平，抑制了腫瘤血管的產生，防止了肺癌腫瘤細胞的侵襲轉移［21-24］。本研究隨訪還顯示，觀察組患者的1年生存率和2年生存率均高于對照組。表明華蟾素膠囊聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌明顯延長了患者的生存期。

綜上可知，華蟾素膠囊聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌臨床療效一般，但能夠顯著提高患者的免疫抵抗力，降低不良反應的發生率，延長患者的生存期［25］。

［1］賴林.GP化療聯合艾迪注射液治療晚期老年非小細胞肺癌療效觀察［J］.現代中西醫結合雜志，2013，22（3）：257-258.

［2］林冠宏.扶正益氣抗癌湯聯合化療治療晚期非小細胞肺癌臨床療效以及對患者血清MMP-9、VEGF、T細胞亞群水平影響分析［J］.中華中醫藥學刊，2015，33（7）：1781-1783.

［3］周斌，單澤松，方媚媚，等.六君子湯加減輔助化療治療晚期非小細胞肺癌31例臨床觀察［J］.中醫雜志，2015，56（3）：219-222.

［4］Songyu Cao，Cheng Wang，Xinen Huang，et al.Prognosticassessment of apoptotic gene polymorphisms in non-small cell lung cancer in Chinese［J］.Journal of biomedical research，2013，27（3）：231-238.

［5］Chan BA，Hughes BG.Targeted therapy for non-small cell lung cancer：Current standards and the promise of the fu ture［J］.Translational lung cancer research，2015，4（1）：36-54.

［6］張偉珍，徐鳳秋，王小芬，等.華蟾素膠囊聯合TP方案治療晚期宮頸癌臨床觀察［J］.浙江中西醫結合雜志，2015，25（2）：145-147.

［7］鄧曉明，杜紀英，曾琛，等.扶正消癌合劑聯合GP方案治療晚期非小細胞肺癌［J］.中國實驗方劑學雜志，2012，18（22）：328-331.

［8］中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［S］.北京：中國醫藥科技出版社，2002：114-117，216.

［9］吳姍姍，嚴峰，鄧玉玲，等.小細胞和非小細胞肺癌晚期患者CD3+CD4+及CD3+CD8+T淋巴細胞亞群的差異［J］.中國免疫學雜志，2015，31（1）：114-116，121.

［10］Jingze Zhang，Jinming Yu，Xindong Sun，et al.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in the treatment of central nerve system metastases from nonsmall cell lung cancer［J］.Cancer letters，2014，351（1）：6-12.

［11］劉小紅，萬林林，李麗芳，等.厄洛替尼輔助全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移療效分析［J］.中國現代醫生，2015，53（28）：37-40.

［12］陳歡歡，周建婭.非小細胞肺癌化療患者生活質量與負性情緒的關系及影響因素分析［J］.中國現代醫生，2014，52（7）：8-11.

［13］Yang L，Ren B，Li H，et al.Enhanced antitumor effects of DC-activated CIKs to chemotherapy treatment in a single cohort of advanced non-small-cell lung cancer patients［J］.Cancer Immunol Immunother，2013，62（1）：65-73.

［14］涂超，殷俊，賀潔宇，等.華蟾素注射液聯合化療藥物治療中晚期非小細胞肺癌的Meta分析［J］.腫瘤藥學，2012，2（1）：67-72.

［15］胡汛，張凡，周禮湘.華蟾素膠囊聯合支氣管動脈化療栓塞治療中晚期中央型肺癌臨床研究［J］.浙江中西醫結合雜志，2012，22（4）：278-280.

［16］盧宏麗，盧宏霞.華蟾素聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌的臨床療效［J］.中國藥物與臨床，2015，15（11）：1609-1610.

［17］Onn A，Bar J，Herbst RS.Angiogenesis inhibition and lung-cancer therapy［J］.Lancet Oncol，2014，15（2）：124-125.

［18］Gettinger S，Herbst RS.B7-H1/PD-1 blockade therapy in non-small cell lung cancer：Current status and future direction［J］.Cancer J，2014，20（4）：281-289.

［19］馬瑾璐，金龍，韓蘇夏，等.非小細胞肺癌患者放療前后血清VEGF的水平變化及臨床意義［J］.西部醫學，2015，27（6）：822-823，827.

［20］李柳寧，吳霞，柴小姝，等.消積飲不同治則方藥對非小細胞肺癌VEGF表達調控的影響［J］.實用醫學雜志，2013，29（21）：3605-3607.

［21］繆曉東，曹海峰，王衛星.華蟾素膠囊聯合TP方案治療中晚期非小細胞癌近期療效觀察［J］.中外醫學研究，2014，12（28）：131-132，133.

［22］黃志宇，陳明強，錢飛宇.老年中晚期非小細胞肺癌放療聯合華蟾素片治療的臨床療效評價［J］.中國醫藥科學，2014，4（19）：156-158.

［23］黃穗華，蔣玲，鄧杰方.非小細胞肺癌VEGF-C的表達與LYVE-1標記的為微淋巴密度和淋巴結轉移的關系［J］.中國醫藥科學，2015，5（3）：12-14，21.

［24］龔海健.多西紫杉合并華蟾素注射液治療非小細胞肺癌的療效評價［J］.當代醫學，2011，17（7）：154-155.

［25］劉寶東.華蟾素聯合化療治療非小細胞肺癌的臨床療效觀察［J］.臨床和實驗醫學雜志，2014，29（15）：1263-1265.

Effects of cinobufagin capsule combined with GP protocol on immune function in patients with advanced non-small cell lung cancer

CHEN Jianying1HU Xianquan1HUANG Sanxiong1QIN Lianjin1WANG Xiang2
1.Department of General Surgery，Huzhou First People's Hospital in Zhejiang Province，Huzhou313000，China；2.Central Laboratory，Huzhou First People's Hospital in Zhejiang Province，Huzhou313000，China

Objective To explore the curative efficacy of cinobufagin capsule combined with GP protocol in the treatment of advanced non-small cell lung cancer and its effects on patients'immune functions.Methods A total of 80 patients with advanced non-small cell lung cancer who were admitted to our hospital from January 2013 to January 2014 were selected as research subjects.They were assigned to two groups，with 40 patients in each group.Control group：GP chemotherapy protocol was given.Observation group：GP hemotherapy protocol was given，combined with oral administration of cinobufagin capsule.Results After the treatment，the immune function indicators CD4+，CD8+，and CD4+/CD8+levels in the observation group were all higher than those in the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.01 or 0.05）.After the treatment，VEGF level in the observation group was lower than VEGF in the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.01）.The main toxic and adverse reactions in the two groups were malignant vomiting and other gastrointestinal reactions，and bone marrow inhibition.The patients were tolerant to the adverse reactions after symptomatic treatment，without severe toxic and adverse reactions.No case of adverse reactions induced by cinobufagin capsule were not detected（P＜0.05）.According to the follow-up visit，1-year survival rate and 2-year survival rate in the observation group were both higher than those in the control group，and the differences were both statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Cinobufagin capsule combined with GP protocol in the treatment of advanced non-small cell lung cancer is able to improve immunoresistance，reduce the incidence rate of adverse reactions and prolong patients'survival time.

Non-small cell lung cancer；Cinobufagin capsule；Immune function

R734.2

A

1673-9701淵2016冤14-0012-04

浙江省自然科學基金（LY16H160040）