丁苯酞聯合依達拉奉對急性一氧化碳中毒遲發性腦病患者精神狀態與認知功能的影響

方建飛，王　芳，徐　杰，李　偉，陸　巖

(1.河北省唐山市開灤總醫院急診科，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市協和醫院神經內科，河北 唐山 063000)

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丁苯酞聯合依達拉奉對急性一氧化碳中毒遲發性腦病患者精神狀態與認知功能的影響

方建飛1，王芳2，徐杰1，李偉1，陸巖1

(1.河北省唐山市開灤總醫院急診科，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市協和醫院神經內科，河北 唐山 063000)

[摘要]目的探討丁苯酞聯合依達拉奉對急性一氧化碳中毒遲發性腦病(delayded encepha-lopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)患者精神狀態與認知功能的影響。方法選取100例DEACMP患者，按隨機數字表法分為對照組和觀察組各50例。對照組采取常規治療，觀察組在常規治療的基礎上聯合丁苯酞、依達拉奉治療，2組均治療3個療程，療程結束時評價療效。治療前和治療1、2、3個療程評定簡易智能精神量表(mini-mental state examination,MMSE)，治療前和療程結束時評定美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)、Barthel 指數(Barthel index，BI)、長谷川癡呆量表(Hastgawa Dementia Scale，HDS)。結果觀察組總有效率明顯高于對照組(χ2=5.741，P< 0.05)；治療后2組MMSE評分均較治療前明顯升高，隨著療程的進展，MMSE評分不斷增加，且觀察組各時點MMSE評分高于對照組，組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P< 0.05)。2組NIHSS評分較治療前明顯降低，BI、HDS評分均較治療前明顯升高(P< 0.05)；觀察組NIHSS評分低于對照組，BI、HDS評分高于對照組(P< 0.05)。結論丁苯酞聯合依達拉奉治療DEACMP安全、有效，可明顯改善患者的精神狀態及認知功能障礙，提高患者的日常生活能力及智力水平，值得在臨床上推廣應用。

[關鍵詞]一氧化碳中毒；腦疾病；丁苯酞；依達拉奉

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.05.002

在日常生活中，急性一氧化碳中毒十分常見，若搶救及時，患者多可痊愈，但仍有少數患者在中毒恢復后經數日乃至數周正常或基本正常的假愈期后出現多個器官的病變，其中最為常見的病變是中樞神經系統損傷。中毒患者在經過2～60 d的假愈期后，可出現明顯以急性癡呆、錐體外系功能障礙為主的神經精神癥狀，即稱為一氧化碳中毒遲發性腦病(delayded encepha-lopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)[1]。據調查統計，一氧化碳中毒患者中有10%～30%的患者最終可發生DEACMP[2]。DEACMP的主要表現為癡呆，同時患者也伴有明顯的意識、精神及錐體外系功能方面的障礙。DEACMP不僅具有病程長、病情急等特點，且治療也相對困難，部分患者因治療不及時常留下較多的后遺癥，如記憶、認知功能及肢體活動障礙等，這些后遺癥不僅給患者的生活質量造成了嚴重的影響，還加重了社會的負擔。因此，選擇有效藥物治療DEACMP已成為臨床工作者研究的熱點問題[3]。以往臨床上對DEACMP患者的治療多采取常規治療，如高壓氧、腦細胞活化劑、改善腦循環、對癥支持及康復功能訓練等，但大量臨床實踐證實，這些常規治療措施的療效欠佳，不能很好地改善DEACMP患者的預后。本研究對DEACMP患者在常規治療的基礎上聯合丁苯酞和依達拉奉治療，取得了滿意的療效，現將結果報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2013年1月—2014年1月河北省唐山市開灤總醫院急診科收治的DEACMP患者100例，將其按隨機數字表法分為對照組(常規治療)和觀察組(常規治療聯合丁苯酞、依達拉奉)各50例。對照組男性27例，女性23例，年齡30～80歲，平均(54.2±3.2)歲；昏迷時間0.5～68 h，平均(7.6±4.4) h，；醒后距發生DEACMP時間3～16 d，平均(6.4±1.2) d。觀察組男性26例，女性24例，年齡29～78歲，平均(53.8±3.4)歲；昏迷時間0.5～70 h，平均(7.2±4.6) h；清醒后距發生DEACMP時間4～17 d，平均(6.8±1.5) d。2組性別、年齡、昏迷時間、清醒后距發生DEACMP時間等差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：①所有患者均符合第6版《內科學》中DEACMP的診斷標準[4]；②患者均存在明確的一氧化碳中毒史；③患者均行腦電圖、腦脊液、頭顱CT或MRI檢查，且頭顱CT或MRI顯示腦白質出現廣泛的病變；④患者均以癡呆、錐體外系癥狀為主要表現，神經系統體征陽性，且存在一定程度的昏迷，急性一氧化碳中毒意識恢復后患者均存在假愈期，假愈期時間為2～60 d；⑤患者知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：①并發嚴重心、肺、肝、腎等臟器疾病及血液系統疾病患者；②活動性出血患者；③無明確假愈期患者；④對丁苯酞、依達拉奉過敏患者；⑤因急性腦血管病或其他原因導致的腦病患者；⑥意識欠清，不能配合檢查、研究及隨訪的患者。

1.2治療對照組入院后給予高壓氧、腦細胞活化劑、改善腦循環藥物等常規治療，高壓氧治療為在2 個標準大氣壓下吸入濃度為98%的氧氣，吸入時間為30 min，每天進行1次高壓氧吸入治療，20次作為1個療程，1個療程結束后間隔3～5 d開始下1個療程；同時給予患者胞二磷膽堿靜脈輸注，以保護腦細胞，500 mg胞二磷膽堿與250 mL 5%葡萄糖混勻后靜脈滴注，1次/d，14 d為1個療程；靜脈滴注10 mg地塞米松，1次/d，5 d為1個療程。連續治療3個療程。觀察組在上述常規治療的基礎上聯合丁苯酞、依達拉奉治療，每天口服3次丁苯酞軟膠囊(石藥集團，批號：H20050299)治療，200 mg/次，14 d為1個療程。療程結束后間隔3～5 d進入下1個療程；30 mg依達拉奉(南京先聲東元制藥有限公司，批號：H20031342)加入100 mL生理鹽水混勻后靜脈滴注，1次/d，7 d為1個療程，2種藥物均連續應用3個月。

1.3觀察指標及療效評價標準治療前和治療1、2、3個療程采用簡易智能精神量表(minimental state examination，MMSE)[5]對DEACMP患者治療前后的認知功能障礙進行評分，MMSE涉及定向力、注意力、計算力、記憶力、語言、延遲記憶、概念等內容，共包括30個問題。治療前和療程結束時采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[6]、標準日常生活能力Barthel 指數(Barthel index，BI)[6]、長谷川智設計的智力水平量表(Hasegawa Dementia Scale，HDS)[6]分別對2組治療前后的神經功能缺損程度、日常生活能力、智力水平程度進行評價。上述評分均由專業人員評定，并根據評分對患者治療后的療效進行判定。療效評價標準[7]：若患者的臨床癥狀消失、意識及生活能力恢復至正常、MMSE評分為27～30分，且腦電圖檢查顯示正常，記為痊愈；若患者的臨床癥狀顯著減輕，意識、語言、智力、生活能力基本恢復或改善，MMSE評分為20～26分，且腦電圖檢查結果顯示不存在或僅有輕度異常，記為顯效；若患者的臨床癥狀有所減輕，意識、語言、智力、生活能力等方面也恢復明顯，MMSE評分為10～20分，且腦電圖檢查結果顯示存在輕度或中度異常，記為好轉；若患者的臨床癥狀未減輕，甚至加重，生活能力下降甚至不能自理，MMSE評分為0～9分，且腦電圖檢查結果顯示為重度異常，記為無效。總有效=痊愈+顯效+好轉。比較2組療程結束時的總有效率。

1.4統計學方法應用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析。計量資料比較分別采用獨立樣本t檢驗、配對t檢驗及重復測量設計資料的方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2　結　　果

2.12組療程結束時療效比較3個療程后，觀察組臨床療效優于對照組，總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　2組療程結束時療效比較

2.22組治療前后不同時點MMSE評分比較治療后2組MMSE評分均較治療前明顯升高，隨著療程的進展，MMSE評分不斷增加，且觀察組各時點MMSE評分高于對照組，組間、時點間、組間·時點間交互作用差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.32組治療前及療程結束時NIHSS、BI、HDS評分比較2組治療前NIHSS、BI、HDS評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組NIHSS評分較治療前明顯下降，BI、HDS評分較治療前明顯升高(P<0.05)；治療后觀察組NIHSS評分低于對照組，而BI、HDS評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2　2組治療前后不同時點MMSE評分比較

表3　2組治療前及療程結束時NIHSS、BI、HDS評分比較

3　討　　論

一氧化碳中毒患者最常見、最嚴重的神經功能損害并發癥是DEACMP，其發病率在一氧化碳中毒后出現的多臟器病變中占0.2%～47.3%[8]。臨床上對DEACMP治療的關鍵在于糾正腦組織缺氧、改善腦部微循環、保護腦細胞線粒體并重建腦細胞功能[9-10]。以往臨床上多采取高壓氧治療以改善DEACMP患者腦部的缺氧狀況，但高壓氧治療存在一定的缺陷，能產生自由基反應，對腦細胞造成一定程度的損害，并不能有效促進腦細胞功能的重建。

丁苯酞在缺血性腦損傷的多個病理環節中起阻斷作用，能很好地改善腦缺血患者的神經功能損傷。大量文獻研究顯示，丁苯酞的抗腦缺血作用較強，且具有多靶點的特征，不僅能夠對血管結構的完整性起到保護作用，還能增加腦缺血區的血流灌注，糾正缺血，使腦細胞線粒體功能、腦微循環、腦能量代謝明顯改善，這既有利于腦缺血導致的腦水腫的減輕，還有利于減少血小板聚集及血栓形成，使神經細胞功能明顯改善，最終改善或有效逆轉DEACMP患者腦缺血引起的記憶、認知功能障礙[11-12]。除了具有較強的抗腦缺血作用外，丁苯酞對DEACMP患者腦細胞的保護作用也較強。

目前臨床試驗證明，依達拉奉是一種有效的自由基清除劑，能通過多種途徑使腦缺氧后復氧引起的腦組織彌漫性水腫、腦組織損傷得到有效減輕[13]。此外，依達拉奉還能抑制自由基氧化生物膜不飽和脂肪酸，對神經細胞結構完整性及功能起到了有效保護作用。在DEACMP患者腦缺氧時產生的大量自由基被依達拉奉有效清除的同時，腦細胞線粒體內的黃嘌呤氧化酶和黃嘌呤氧化酶的活性也大大降低，釋放的炎性介質也明顯減少，有利于腦細胞水腫及免疫損傷的減輕，從而達到保護神經細胞功能的作用。故在DEACMP患者腦神經細胞功能的保護中依達拉奉十分適用。

本研究對DEACMP患者在高壓氧等常規治療的基礎上聯合丁苯酞、依達拉奉治療的療效進行了觀察，結果顯示觀察組總有效率為92.0%，明顯高于對照級組(P<0.05)，說明丁苯酞聯合依達拉奉治療較常規治療更能顯著改善DEACMP患者的臨床癥狀，療效更佳，這與國內學者融劭民等[14]的研究結果相似。本研究還對2組患者治療前后的MMSE、NIHSS、BI、HDS評分進行了評價和比較，結果顯示丁苯酞聯合依達拉奉組治療后MMSE、NIHSS、BI、HDS評分較常規治療組明顯改善(P<0.05)，2組MMSE評分均較治療前明顯升高，隨著療程的進展，MMSE評分不斷增加，觀察組各時點MMSE評分高于對照組，NIHSS評分明顯下降，BI、HDS評分明顯升高，表明丁苯酞聯合依達拉奉治療后DEACMP患者的認知功能、神經功能缺損情況、日常生活能力、智力水平顯著改善，且優于常規治療。這與張芳芳等[15]的文獻報道一致。

綜上所述，丁苯酞、依達拉奉聯合應用能顯著提高DEACMP的臨床療效，在減輕臨床癥狀的同時還能使患者的精神狀態、認知功能、智力及生活能力得到顯著改善，故可作為DEACMP治療的有效方案。

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(本文編輯：趙麗潔)

[收稿日期]2015-09-14；[修回日期]2015-10-29

[作者簡介]方建飛(1982-)，男，浙江蘭溪人，河北省唐山市開

[中圖分類號]R595.1

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2016)05-0501-05

Effects of combination of Butylphthalide and edaravone on mental status and cognitive function in delayded encepha-lopathy after acute carbon monoxide poisoning patients

FANG Jian-fei1， WANG Fang2， XU Jie1， LI Wei1， LU Yan1

(1.Department of Emergency， the General Hospital of Kailuan, Tangshan City, Hebei Province，Tangshan 063000, China； 2.Department of Neurology，the Hospital of Xiehe,Tangshan City, Hebei Province， Tangshan 063000, China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effects of combination of Butylphthalide and edaravone on mental status and cognitive function in delayed encephalopathy after actue carbon monoxide poisoning(DEACMP) patients. MethodsA total of 100 cases DEACMP patients were randomly divided into control group and observation group, with 50 cases in each group. The control group of patients were applied conventional treatment, the observation group were treated with Butylphthalide and edaravone on the basis of conventional treatment. The efficiency of two groups were observed after 3 treatment courses. Before treatment and in treatment course 1, 2, 3, the patients were evaluated with simple-mental assessment scale (mini-mental state examination, MMSE). Before and after treatment, the efficiency was evaluated with National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS), Barthel index (BI) and Hasegawa Dementia Scale(HDS). ResultsThe clinical effect of observation group was significantly better than that of control group(χ2=5.741,P< 0.05); MMSE score in control group and in observation group after treatment were higher than those in groups before treatment. With the progress of treatment, MMSE score was increased. The MMSE score in observation group was higher than those in control group at each time point. The difference was statistically significant between groups and different time, also at different time points interaction (P< 0.05). The NIHSS score of the observation group was lower than those in control group at each time point. The NIHSS score was significantly lower than those in groups before treatment, BI scores and HDS scores was significantly increased before treatment. NIHSS score in observation group was lower than those in the control group, BI score and HDS scores were higher than those in the control group(P< 0.05). ConclusionApplication of Butylphthalide and edaravone in the treatment of delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning can significantly improve mental state and cognitive dysfunction, also can improve the cognitive ability and daily life ability. The treatment was safe and effective, and worthy of popularization and application in clinic.

[Key words]carbon monoxide poisoning； brain diseases； butylphthalide； edaravone

灤總醫院主治醫師，醫學碩士，從事急診危重癥診治研究。