各期慢性腎臟病患者腰椎定量CT骨密度與骨代謝指標的關系

楊　潔　康建國　呂艷偉　程曉光　王曉飛　李　欣　張利平　付　晨　丁致民

(北京積水潭醫院腎內科，北京　100035)

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各期慢性腎臟病患者腰椎定量CT骨密度與骨代謝指標的關系

楊潔康建國1呂艷偉2程曉光3王曉飛李欣張利平付晨丁致民

(北京積水潭醫院腎內科，北京100035)

目的分析慢性腎臟病(CKD)1～5D期患者腰椎骨密度(BMD)與鈣磷代謝、25羥維生素D〔25(OH)D〕和骨轉換生化標志物的關系。方法CKD患者142例，根據估算腎小球濾過率(eGFR)及是否透析分為CKD1～5D期，腰椎定量CT(QCT)測定患者BMD，檢測血白蛋白(ALB)、鈣(Ca)、磷(P)、25(OH)D、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、堿性磷酸酶(ALP)、總I型前膠原氨基端延長肽(tPINP)、I型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、骨鈣素(OC)，分析QCT-BMD與骨代謝相關指標關系。結果BMD值、血ALB、Ca、ALP、25(OH)D在CKD1～5D各期之間均無統計學差異(P>0.05)。<70歲組，CKD5～5D期患者P高于CKD1～4期；CKD4～5D期患者tPINP高于CKD1～3期；CKD4～5期患者β-CTX高于CKD1～3期，CKD5D期患者高于CKD1～3及5期；CKD4～5期患者OC、iPTH均高于CKD1～3期，CKD5D期患者高于CKD1～5期(P<0.05)。≥70歲組，CKD5D期患者血P高于CKD1～5期；CKD5期患者tPINP、OC均高于CKD1～4期，CKD5D期高于CKD1～5期；CKD5～5D期患者β-CTX高于CKD1～4期；CKD5期患者iPTH高于CKD1～4期，CKD5D期患者高于CKD2～3期(P<0.05)。BMD值與eGFR、Ca、P、25(OH)D及骨轉換生化標志物無相關性(P>0.05)。eGFR與P、tPINP、β-CTX、OC、iPTH呈負相關(P<0.01)。多因素Logistic回歸分析CKD骨質疏松或CKD-MBD伴低BMD的獨立危險因素為年齡(≥70歲)，性別(女性)和血鈣水平(高鈣血癥)。結論維持正常血鈣對于CKD骨質疏松或低BMD非常重要。

慢性腎臟病；骨密度；骨轉換生化標志物

慢性腎臟病-礦物質和骨異常(CKD-MBD)是由于慢性腎臟病(CKD)導致的礦物質及骨代謝異常綜合征，CKD-MBD中骨的異常主要包括骨轉運異常、礦化異常和骨量的異常，表現為骨折、骨痛、身高變矮等。骨活檢是診斷CKD-MBD的金標準，但臨床實際操作困難。本研究應用腰椎定量CT(QCT)測量CKD不同分期患者腰椎骨密度(BMD)，探討各期CKD患者BMD與骨代謝相關指標的關系。

1　對象和方法

1.1對象2013年1月至2015年10月我院確診的CKD患者142例。排除標準：(1)接受過甲狀旁腺切除術；(2)嚴重肝臟疾病；(3)惡性腫瘤晚期；(4)骨腫瘤或骨先天發育異常；(5)除外嚴重血液系統疾病如多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等；(6)長期臥床不起；(7)一年內新發骨折；(8)重度營養不良。

1.2研究方法

1.2.1一般資料收集人口學資料、相關病史(高血壓、糖尿病、肝臟疾病、腫瘤等)。

1.2.2QCT 掃描方案與技術采用東芝64排CT(Aquilion 64)及Mindways公 司 的 QCT骨密度測量系統，CT 掃描參數：電壓 120 kV，電流125 mA，床高90 cm，掃描時間0.5 s，螺距0.938，重建視野(field of view，FOV)40 cm。掃描時QCT校準體模放在患者的腰部。測量方法：CT掃描圖像傳到QCT分析工作站，由技術人員通過Mindways軟件逐一測量L1～4中未骨折椎體的后取均值。需排除明顯骨質破壞區，如果椎體大部骨質破壞則排除破壞椎體。全部病例的腰椎 CT 圖像由有經驗的放射科醫師讀片。

1.2.3總Ⅰ型前膠原氨基端延長肽(tPINP)、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)、骨鈣素(OC)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、25羥基維生素D〔25(OH)D〕的測定清晨空腹抽取靜脈血，室溫放置30～60 min后，3 000 r/min離心10 min，分離血清進行檢測。采用羅氏電化學發光免疫分析儀E601進行檢測，配套試劑及校準品。采用雙抗體夾心法檢測iPTH(1～84氨基酸)，正常參考范圍15～65 pg/ml。

1.2.4血清鈣(Ca)、磷(P)、白蛋白(ALB)、堿性磷酸酶(ALP)、肌酐(SCr)檢測清晨空腹抽取靜脈血，采用日本HITACH7600全自動生化分析儀，MTB比色法測定總Ca，磷鉬酸紫外法測定P，溴甲酚綠法測定ALB，速率法測定ALP，酶法測定SCr。

1.3診斷標準

1.3.1CKD定義及分期采用2002年K/DOQI慢性腎臟病臨床實踐指南的分期標準〔1〕，分為CKD1～5期，CKD5D期為CKD5期接受規律血液透析超過1年的患者。采用2009CKD-EPI(非黑人)公式計算估算腎小球濾過率(eGFR)。

1.3.2骨質疏松或CKD-MBD伴低BMD定義QCT測定BMD<80 mg/cm3作為骨質疏松的診斷標準〔2〕。其中CKD1～2期及CKD3期iPTH在正常范圍，若BMD降低，稱為骨質疏松；CKD3～5D期伴BMD降低，稱為CKD-MBD伴低BMD〔3〕。

1.3.3CKD3～5D期血Ca分期應用校正鈣進行分期，校正鈣(mmol/L)計算公式=測定血總Ca(mmol/L)+〔40-血ALB(g/L)〕×0.025。校正鈣<2.10 mmol/L為低鈣血癥，2.10～2.50 mmol/L為血鈣達標，>2.50 mmol/L為高鈣血癥〔3〕。

1.3.4CKD3～5D期血P分期CKD3～5期，血P<0.87 mmol/L為低磷血癥，0.87～1.45 mmol/L為血P達標，>1.45 mmol/L為高磷血癥；CKD5D期，血P<1.13 mmol/L為低磷血癥，1.13～1.78 mmol/L為血P達標，>1.78 mmol/L為高磷血癥〔3〕。

1.3.5CKD3～5D期iPTH分期CKD3期，iPTH靶目標為35～70 pg/ml；CKD4期，靶目標為70～110 pg/ml；CKD5-5D期，靶目標為150～300 pg/ml〔1〕，與靶目標對比分為高組及低組。

1.3.6血清25(OH)D分期25(OH)D <15 ng/ml為缺乏，15 ng/ml≤25(OH)D<30 ng/ml為不足，25(OH)D≥30 ng/ml為最佳狀態〔3〕。

2　結　果

2.1一般情況142例CKD患者進入本研究，平均年齡(65.61±13.35)歲，體重指數(BMI)(24.29±3.67)kg/m2。CKD各期之間比較，年齡有統計學差異(P<0.05)，性別無統計學差異(P>0.05)，女性患者中僅4例(6.6%)為非絕經期婦女，見表1。主要的基礎腎臟病：高血壓腎損害45例(31.7%)，糖尿病腎病35例(24.8%)，原發性腎小球疾病27例(19.0%)，腎小管間質疾病21例(14.8%)，其他14例。

表1　CKD1～5D期患者一般資料比較

2.2CKD各期BMD、骨礦物質代謝和BMT的比較因年齡在CKD1～5D期之間差異有統計學意義，分為<70歲組、≥70歲組對觀察指標行分組比較：兩組BMD、血清ALB、Ca、ALP、25(OH)D在CKD1～5D各期之間均無統計學差異(P>0.05)。<70歲組，CKD5～5D期患者P均高于CKD1～4期；CKD4～5D期患者tPINP均高于CKD1～3期；CKD4～5期患者β-CTX均高于CKD1～3期，CKD5D期高于CKD1～3及5期；CKD4～5期患者OC、iPTH均高于CKD1～3期，CKD5D期高于CKD1～5期(P<0.05)。≥70歲組，CKD5D期患者P高于CKD1～5期；CKD5期患者tPINP、OC均高于CKD1～4期，CKD5D期高于CKD1～5期；CKD5～5D期患者β-CTX均高于CKD1～4期；CKD5期患者iPTH均高于CKD1～4期，CKD5D期高于CKD2～3期(P<0.05)，見表2。

CKD1～5D期骨質疏松或伴低BMD患病率分別為31.82%(7/22)，36.00%(9/25)，50.00%(15/30)，27.78%(5/18)，22.22%(6/27)，37.50%(6/16)，χ2=5.483，P=0.360，無統計學差異。CKD3～5D期：鈣達標比例分別為90.00%(27/30)，88.89%(16/18)，82.14%(23/28)，76.47%(13/17)；高鈣血癥比例分別為3.33%(1/30)，5.56%(1/18)，7.14%(2/28)，17.64%(3/17)；血磷達標比例分別為86.67%(26/30)，77.77%(14/18)，28.57%(8/28)，41.18%(7/17)；高磷血癥比例分別為0(0/30)，16.67%(3/18)，60.71%(17/28)，47.06%(8/17)；iPTH達靶目標的比例為65.00%(13/20)，6.67%(1/15)，39.29%(11/28)，23.53%(4/17)；iPTH低于靶目標的比例為25.00%(5/20)，80.00%(12/15)，39.29%(11/28)，35.29%(6/17)。觀察人群25(OH)缺乏的比例為64.79%(92/122)，其不足者為19.72%(28/122)，25(OH)達最佳狀態僅1.41%(2/122)。

2.3相關性分析BMD值與eGFR、鈣磷值無相關性，25(OH)D與BMD、eGFR、鈣磷相關性均無統計學意義(P>0.05)。eGFR與P、tPINP、β-CTX、OC、iPTH呈負相關；P與tPINP、β-CTX、OC、iPTH呈正相關；ALP與tPINP、β-CTX、OC、iPTH呈正相關；tPINP與β-CTX、OC、iPTH呈正相關；β-CTX與OC、iPTH呈正相關；OC與iPTH呈正相關(P<0.01)，見表3。

表2　CKD1～5D期BMD、骨礦物代謝比較

與CKD1期比較：1)P<0.05；與CKD2期比較：2)P<0.05；與CKD3期比較：3)P<0.05；與CKD4期比較：4)P<0.05；與CKD5期比較：5)P<0.05；與CKD5D比較：6)P<0.05

表3　BMD與eGFR、骨礦物代謝相關性分析(r值)

1)P<0.01

2.4CKD骨質疏松或CKD-MBD伴低BMD影響因素的Logistics回歸分析CKD3～5D期BMD<80 mg/cm3即CKD骨質疏松或CKD-MBD伴低BMD為因變量，年齡、性別、CKD分期、血鈣分期(低鈣血癥、血鈣達標、高鈣血癥)、血磷分期(低磷血癥、血磷達標、高磷血癥)、iPTH分期(達靶目標，高于靶目標，低于靶目標)、25(OH)D分期(缺乏、不足、最佳狀態)、骨轉換生化標志物(ALP、tPINP、β-CTX、OC、iPTH)為自變量，經多因素Logistic回歸分析，CKD骨質疏松或CKD-MBD伴低BMD的獨立危險因素為年齡(≥70歲)，性別(女性)和血鈣水平(高鈣血癥)。年齡≥70歲組CKD患者出現低BMD的風險是年齡<70歲組10.544倍(95%CI：3.675～30.249)。女性CKD患者出現低BMD的風險是男性的4.081倍(95%CI：1.531～10.873)。與血鈣達標組相比，高鈣血癥組中CKD患者出現低BMD的風險是血鈣達標組的15.725倍(95%CI：1.911～129.435)；低鈣血癥組OR點估計值為2.244>1，但低鈣血癥與鈣達標組的風險無統計學差別(P>0.05)。其他因素均與CKD-MBD伴低BMD無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4　CKD骨質疏松或CKD-MBD伴低BMD的多因素logistic回歸分析結果

3　討　論

2009年的KDIGO CKD-MBD指南指出：骨質疏松的定義對于CKD1～3期成年人是適用的，對于CKD3期以后的患者，BMD低者稱為“CKD-MBD伴低BMD”，是CKD的常見并發癥之一。在普通人群中，BMD可以強烈預測骨折發生風險，對于有CKD-MBD證據的CKD3～5期患者，BMD并不能很好預測CKD3～5期且伴有低BMD患者的骨折風險〔3〕。QCT測定的是椎體松質骨的體積BMD，受上述因素影響很小〔2〕。目前關于骨質疏松骨折的研究絕大多數都是依據雙能X線骨密度儀(DXA)測定的BMD而建立，而血管鈣化是CKD-MBD的一個重要組成部分，應用QCT檢查可以減少因CKD-MBD血管鈣化引起的BMD測量偏差。美國有研究依據DXA測定的BMD值調查顯示CKD3期骨質疏松的患病率女性為85.1%，男性為57.5%，CKD4期骨質疏松的患病率女性為33.8%，男性為11%〔4〕。而目前我國還缺乏CKD合并骨質疏松的流行病學調查數據。

CKD患者骨折患病率顯著高于普通人群，有研究顯示即使在矯正年齡、性別、種族因素后，CKD5D期患者髖關節骨折發病率仍高于普通人群 17倍〔5〕，CKD3～4期患者髖關節骨折的風險約為eGFR>60 ml/min者的2倍〔6〕。是否可以認為隨著腎功能下降BMD逐漸下降骨折風險增高？美國有研究也證實，控制了性別、年齡和體重因素后并沒有發現腎功能下降與BMD下降之間的關系〔7〕，本文與此相符，這提示在普通人群中骨質疏松共同的發病因素以外，CKD骨質疏松或CKD-MBD伴低BMD還存在其自身特有的高危因素。本研究根據QCT測定的BMD值，去除了血管鈣化對DXA-BMD測定的可能影響后顯示，高鈣血癥是CKD-MBD伴低BMD的獨立危險因素。鈣磷代謝紊亂是CKD患者常見并發癥，CKD患者由于鈣攝入不足、活性維生素D的缺乏影響鈣的吸收，以及骨骼對PTH脫鈣作用的抵抗，常常出現低鈣血癥，腎臟對磷的排泄減少引起高磷血癥，鈣磷代謝紊亂引起甲狀旁腺功能亢進，為對抗低鈣高磷血癥及甲狀旁腺功能亢進，廣泛給予口服含鈣的磷結合劑，而且配合低蛋白飲食的酮酸制劑也常規搭配了鈣劑，活性維生素D及其類似物的廣泛使用，以及高鈣透析液的使用，這些由于治療“矯枉過正”帶來的高鈣血癥發生率增加。本文結果提示在治療CKD-MBD患者時，糾正低鈣血癥，防止高鈣血癥，維持正常血鈣對于改善CKD骨質疏松或低BMD有非常重要的意義。

維生素D通過調節腸道和腎臟對鈣磷的吸收、骨鈣的轉移來調控鈣磷的生理平衡，調節骨骼礦化和生長，維生素D狀態是防治骨質疏松的基礎環節。有研究發現維生素D缺乏與白蛋白尿和eGFR降低的年度發病率增高相關〔8〕。25(OH)D是評估維生素D狀態普遍采用的指標，本研究發現25(OH)D水平低下是CKD各期的普遍現象，25(OH)D與BMD值并無明顯相關性。在普通人群中分析二者相關性也并不一致〔9〕。

骨活檢可以明確骨轉換狀態，是診斷CKD-MBD的金標準，但因實際操作困難、復雜、有創性等多種原因，國內開展很少。臨床常使用骨轉換生化標志物判斷骨轉換的情況：目前多以iPTH作為高轉運性骨病和低轉運性骨病的預測指標；ALP通過水解磷脂釋放無機磷，使局部磷濃度增加，促進骨礦化，有利于骨形成，是目前常用的評價骨形成的指標；tPINP反映了Ⅰ型膠原的合成和轉換，90%以上的骨基質由I型膠原組成，I型前膠原分子由成骨細胞合成，tPINP升高提示I型膠原合成加快，骨形成活躍；OC是由非增殖期的成骨細胞特異合成并分泌的非膠原蛋白，能直接反映成骨細胞活性，特別是新形成的成骨細胞的活性，是成骨細胞功能或骨質礦化的特殊標志物；β-CTX是破骨細胞在骨吸收過程中降解產生的特異性產物，是反映骨吸收的指標〔10〕。本研究顯示，隨著腎功能下降，尤其是進入CKD4～5D期，反映骨形成指標的tPINP、OC，反映骨吸收的β-CTX，反映骨轉運的iPTH均進行性升高，相對年輕組表現的CKD分期更為提前，提示在CKD4～5D期骨形成、吸收即骨轉換過程活躍。

多項研究分析BMD與骨轉換生化標志物的相關性結果并不一致〔11〕，本研究亦沒有得出二者明顯相關的結論；QCT作為非創傷性檢查，操作方便，二者結合動態觀察可以監測病情的進展和療效的判斷。

1National Kidney，Foundation.K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease：evaluation，classification，and stratification〔J〕.Am J Kidney Dis，2002；39(2 Suppl 1)：S1-266.

2程曉光，余衛.定量CT骨密度測量技術的進展與臨床應用〔J〕.中國醫學影像學雜志，2011；19(12)：881-3.

3中華醫學會腎臟病學分會.慢性腎臟病礦物質和骨異常診治指導〔G〕.2013年9月.

4Sidney Klawansky，Eugene Komaroff，Paul F，etal.Relationship between age，renal function and bone mineral density in the US population 〔J〕.Osteoporos Int，2003；14(7)：570-6.

5Coco M，Rush H.Increased incidence of hip fractures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone 〔J〕.Am J Kidney Dis，2000；36：1115-21.

6Nickolas TL，McMahon DJ，Shane E.Relationship between moderate to severe kidney disease and hip fracture in the United States 〔J〕.J Am Soc Nephrol，2006；17：3223-32.

7Hsu CY，Cummings SR，McCulloch CE,etal.Bone mineral density is not diminished by mild to moderate chronic renal insufficiency〔J〕.Kidney Int，2002；61(5)：1814-20.

8Damasiewicz MJ，Magliano DJ，Daly RM，etal.Serum 25-hydroxyvitamin D deficiency and the 5-year incidence of CKD〔J〕.Am J Kidney Dis，2013；62(1)：58-66.

9李朦.血清25-羥維生素D和雌激素水平與骨密度相關性的臨床研究〔J〕.國際檢驗醫學雜志，2013；34(22)：3043-5，3054.

10闕文君，馮正平.骨轉換生化標志物的研究進展〔J〕.中國骨質疏松雜志，2014；20(5)：575-9.

11江建青，林珊，鄭振峰，等.各期慢性腎臟病患者骨代謝生化指標與骨密度的相關性〔J〕.中華腎臟病雜志，2009；25(8)：619-23.

〔2016-03-11修回〕

(編輯徐杰)

Relationship between spinal bone mineral density measured by quantitative CT and bone metabolism related index in the patients with chronic kidney disease

YANG Jie,KANG Jian-Guo,Lü Yan-Wei,et al.

Department of Nephrology,Beijing Jishuitan Hospital,Beijing 100035,China

ObjectiveTo analyze the relationship between spinal bone mineral density and calcium and phosphorus metabolism,25 hydroxyvitamin D〔25(OH)D〕,and biochemical markers of bone turnover(BMT)in patients with chronic kidney disease(CKD).Methods142 CKD patients were divided into stages CKD1～5D according to the eGFR and dialysis.The spinal BMD was measured by quantitative CT(QCT),serum calcium(Ca),phosphorus(P),25(OH)D,intact parathyroid hormone(iPTH),alkaline phosphatase(ALP),total procollagen type I propeptides(tPINP),β-crosslaps(β-CTX),osteocalcin(OC)were tested.ResultsIn the group(<70 years old),the levels of serum phosphorus in stages CKD5～5D were increased compared with that of stages CKD1～4,the levels of tPINP in stages CKD4～5D were increased compared with those of stages CKD1～3;the levels of β-CTX in stages CKD4～5 were increased compared with those of stages CKD1～3,and it was increased in stage CKD5D compared with those of stages CKD1～3 and 5;the levels of OC and iPTH in stages CKD4～5 were increased compared with those of stages CKD1～3,and it was increased of stage CKD5D compared with that of stages CKD1～5(P<0.05).In another group(≥70 years old),the level of serum phosphorus in stage CKD5D was increased compared with that of stages CKD1～5；the levels of tPINP and OC in stage CKD5 were increased compared with those of stages CKD1～4,and they were increased in stage CKD5D compared with those of stages CKD1～5；the levels of β-CTX in stages CKD5～5D were increased compared with those of stage CKD1～4；the level of iPTH in stage CKD5 was increased compared with that of stages CKD1～4,and it was increased of stage CKD5D compared with that of stages CKD1～3 and 5(P<0.05).BMD values versus eGFR,Ca,P,25(OH)D and BMT showed no correlation(P>0.05).The eGFR versus serum phosphorus,tPINP,β-CTX,OC and iPTH showed negatively correlation(P<0.01).According to the multi-factor logistic regression analysis,the independent risk factors of osteoporosis in CKD/CKD-MBD with low BMD were advanced age(≥70),gender(female)and blood calcium level(hypercalcemia).ConclusionsThere is great important clinical significance to maintain normal blood calcium in CKD with osteoporosis and low BMD.

Chronic kidney disease;Bone mineral density;Biochemical marker of bone turnover

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.078

國家自然科學基金青年科學基金項目(81400923)

楊潔(1978-)，女，主治醫師，主要從事慢性腎臟病研究。

R692

A

1005-9202(2016)14-3518-05；

1首都醫科大學教學醫院北京電力醫院骨科

2北京積水潭醫院臨床流行病學研究室3北京積水潭醫院放射科