血清腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-18水平與2型糖尿病患者大血管病變的關系

鄧　琳　徐子輝　周　玲

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北　武漢　430014)

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血清腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-18水平與2型糖尿病患者大血管病變的關系

鄧琳徐子輝周玲

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北武漢430014)

目的探討血清腫瘤壞死因子(TNF)-α及白細胞介素(IL)-18水平與2型糖尿病(T2DM)患者大血管病變的關系。方法選擇2014年1月至2015年1月T2DM住院患者60例，依據(jù)是否存在大血管病變分為T2DM組26例和T2DM大血管病變(T2DM-M)組34例，選擇同期健康體檢者50例為對照組，檢測各組血糖血脂相關指標、TNF-α及IL-18水平。結(jié)果T2DM和T2DM-M組TNF-α和IL-18水平均顯著高于對照組，且T2DM大血管病變組高于T2DM組(均P<0.05)；T2DM組和T2DM-M組空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平均顯著高于對照組，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平顯著低于對照組(均P<0.05)；T2DM-M組的FPG、HbA1c、TG顯著高于T2DM組(均P<0.05)。Logistic回歸分析顯示TNF-α和IL-18為T2DM大血管病變的獨立危險因素。結(jié)論血清TNF-α和IL-18共同參與了T2DM患者大血管病變過程，降低血清TNF-α和IL-18水平有助于預防和改善大血管病變程度。

2型糖尿病；大血管病變；腫瘤壞死因子；白細胞介素

2型糖尿病(T2DM)的并發(fā)癥以動脈粥樣硬化最常見，其所致的大血管病變是導致患者死亡或者殘疾的主要原因〔1〕。目前的研究已經(jīng)證實，炎癥反應參與了T2DM的發(fā)生發(fā)展過程〔2〕，但是有關炎癥因子與T2DM大血管病變的研究較少。本研究分析T2DM患者血清腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-18與大血管病變發(fā)生的相關性。

1　材料與方法

1.1臨床資料選擇2014年1月至2015年1月我院收治的T2DM住院患者60例，男38例，女22例，年齡39～76〔平均(57.2±13.2)〕歲。納入標準：①T2DM診斷符合WHO 1999年制定的診斷和分型標準〔3〕；②病情穩(wěn)定，通過飲食、運動或口服降糖藥控制血糖，未使用過胰島素或胰島素增敏劑；③患者本人或家屬了解本研究目的和方法，同意參與研究，并簽署知情同意書。排除標準：①糖尿病急性并發(fā)癥、繼發(fā)性糖尿病；②免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病，嚴重肝腎功能損傷者；③近期接受重大手術或發(fā)生感染者；④惡性腫瘤現(xiàn)患或既往病史，妊娠或哺乳期婦女。選擇同期來我院的健康體檢者50例為對照組，男33例，女17例，年齡35～68〔平均(55.4±12.6)〕歲。病例組與對照組在性別比、年齡方面差異不顯著，具有可比性。

1.2分組

1.2.1診斷標準大血管病變的診斷標準〔3〕：①冠心病，有冠心病典型癥狀，經(jīng)心電圖和冠狀動脈造影檢查確診；②腦血管病，既往腦血管意外事件發(fā)生，經(jīng)頭顱CT或磁共振檢查確診為腦血管病；③下肢動脈病，下肢跛行、疼痛、壞疽等下肢動脈粥樣硬化癥狀，且經(jīng)彩色超聲多普勒檢查證實斑塊或血栓形成；④高血壓，收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，且能排除其他原因所致的血壓升高。

1.2.2分組依據(jù)T2DM患者是否存在大血管病變分為T2DM組和T2DM大血管病變(T2DM-M)組，其中T2DM組26例，男17例，女9例，平均年齡(58.2±11.4)歲，T2DM大血管病變組34例，男21例，女13例，平均年齡(56.6±10.2)歲。

1.3方法病例組和對照組于清晨空腹時，采集肘靜脈血6 ml，分兩管保存，其中一管4 ml，采用日立7600全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；另一管2 ml室溫靜置30 min后，3 000 r/min離心20 min或4 000 r/min離心15 min，取血清分裝后保存于-80℃冰箱中待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測血清中IL-18和TNF-α水平，試劑盒均購自R&D公司(美國)，操作嚴格按照說明書進行。

2　結(jié)　果

2.1各組血清TNF-α和IL-18水平比較不同組間血清中TNF-α和IL-18水平比較差異顯著(均P<0.05)，其中T2DM和T2DM-M組TNF-α和IL-18水平均顯著高于對照組，且T2DM-M組高于T2DM組(均P<0.05)。見表1。

表1　各組血清TNF-α和IL-18水平比較

與對照組比較：1)P<0.05；與T2DM組比較：2)P<0.05；下表同

2.2各組血糖血脂指標比較各組間的TC水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，T2DM組和T2DM-M組FPG、HbA1c、TG、LDL-C水平均顯著高于對照組(均P<0.05)，HDL-C水平顯著低于對照組(均P<0.05)，T2DM-M組的FPG、HbA1c、TG顯著高于T2DM組(均P<0.05)。見表2。

2.3T2DM大血管病變危險因素分析以T2DM患者為對象，有無大血管病變?yōu)橐蜃兞浚訲NF-α、IL-18、FPG、HbA1c、TG、LDL-C和HDL-C為自變量，進行Logistic回歸分析，最后僅TNF-α和IL-18進入回歸方程，即TNF-α和IL-18為T2DM大血管病變的獨立危險因素。見表3。

表2　各組血糖血脂指標比較±s)

表3　T2DM大血管病變的多因素Logistic分析

3　討　論

T2DM會引起多個系統(tǒng)的損傷，其中血管病變是最嚴重的一種，包括大血管病變和微血管病變，大血管病變主要是心、腦、腎動脈和主動脈、冠狀動脈、外周動脈的粥樣硬化，微血管病變主要表現(xiàn)為糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病〔4〕。研究顯示大血管并發(fā)癥的發(fā)生率為20%，微血管并發(fā)癥為9%，然而大血管并發(fā)癥所致的死亡占T2DM患者的59%，微血管占比不到1%〔5〕，因此大血管病變值得引起足夠的關注。大血管病變的重要特征是動脈中膜厚度增加和動脈粥樣斑塊形成，管壁厚度增加和斑塊脫落可能引起局部供血不足甚至是缺血，因阻塞部位不同表現(xiàn)為不同癥狀〔6〕。 T2DM的發(fā)病機制為胰島素分泌不足和胰島素抵抗。研究表明，炎癥反應是T2DM發(fā)病的重要原因〔1,3,6〕。英國一項前瞻性研究〔7〕表明，即使嚴格控制血糖，T2DM患者大血管病變的危險性也未得到顯著控制，該項研究認為T2DM大血管病變的可能發(fā)病原因除了肥胖、高血壓、年齡等傳統(tǒng)因素外，內(nèi)皮細胞功能受損、慢性炎癥反應、氧化應激增強等因素的作用可能更顯著〔7〕。本結(jié)果顯示，T2DM患者血清中TNF-α和IL-18水平顯著高于健康者，且T2DM合并大血管病變患者血清中上述炎癥因子水平進一步增加。說明血清中TNF-α和IL-18水平可能參與T2DM并發(fā)大血管病變過程。進一步分析顯示，TNF-α和IL-18是T2DM大血管病變的獨立危險因素，與相關研究報道相似〔3,5〕。TNF-α是由巨噬細胞和脂肪細胞分泌的一種細胞因子，具有殺傷腫瘤細胞的活性，是重要的炎癥因子和免疫調(diào)節(jié)因子〔8〕。已有研究〔9〕發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細胞表面有TNF-α受體，是其靶細胞之一，因此高TNF-α水平可損傷血管內(nèi)皮細胞，導致凝血/纖溶系統(tǒng)功能失衡，降低血管內(nèi)皮細胞抗凝功能，刺激血管平滑肌細胞增生；此外，TNF-α還可通過影響胰島素受體活化，降低葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(GLUT)-4表達，進而干擾糖脂代謝，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生〔10〕。IL-18是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種促炎因子，能夠促進干擾素(IFN)-γ的產(chǎn)生。在動脈粥樣斑塊中，具有活性的IL-18及其前體形式proIL-18均高度表達，而在無病變的動脈組織上，IL-18和proIL-18均不表達或低水平表達〔9，10〕。動物實驗顯示，IL-18質(zhì)粒轉(zhuǎn)染過的小鼠主動脈竇和胸主動脈的粥樣斑塊與空載質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的小鼠小臂面積分別減少24%和69%〔11〕。結(jié)合本研究結(jié)果可認為IL-18在大血管病變中發(fā)揮了重要作用。

綜上所述，TNF-α和IL-18共同參與了T2DM患者大血管病變過程，降低血清TNF-α和IL-18水平有助于預防和改善大血管病變程度，具有重要的臨床意義。

1宋杰.腦梗死合并糖尿病患者頸動脈粥樣硬化斑塊與APN、IL-18及CRP的關系〔J〕.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2015；17(1):65-6.

2宋娓,張鯤,董利平,等.血清YKL-40濃度與2型糖尿病大血管病變的相關性研究〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2015;9(17):3214-8.

3劉井雙,潘佳秋.血清Chemerin及TNF-α對2型糖尿病大血管病變的影響〔J〕.牡丹江醫(yī)學院學報,2015;36(4):19-21.

4姚建宇,焦雪琴.IL-6和 IL-18與2型糖尿病患者大血管病變的關系〔J〕.河北醫(yī)藥,2015;37(19):2988-9.

5鐘文軍,劉圣林,李博,等.C反應蛋白與IL-6、IL-18對急性心肌梗死合并糖尿病患者再發(fā)心血管事件的影響研究〔J〕.中國實用醫(yī)藥,2014;9(17):40-1,42.

6張潔,邸阜生.2型糖尿病合并下肢血管病變患者血漿網(wǎng)膜素-1水平與炎癥因子的相關性研究〔J〕.中國糖尿病雜志,2015;23(10):877-80.

7Nelaeva AA,Khasanova IV,Khobotova ES.Role of proinflammatory cytokines in the development and progression of micro-and macroangiopathies in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Angiol Sosud Khir,2013;19(3):9-13.

8張麗敏,王慶開,葉苗苗,等.2型糖尿病炎癥因子水平與心腦血管病變的相關性〔J〕.中國老年學雜志,2013;33(5):1041-2.

9葉華茂,陳衛(wèi)玲,戴雪芬,等.中老年慢性腎臟病患者動脈硬化程度的比較〔J〕.中華老年醫(yī)學雜志,2013;32(6):598-601.

10Li L,Qian L,Yu ZQ.Serum angiopoietin-2 is associated with angiopathy in type 2 diabetes mellitus〔J〕.J Diabetes Complications,2015;29(4):568-71.

11渠勝英,施曉紅.免疫炎性反應與2型糖尿病大血管病變的相關性分析〔J〕.中國醫(yī)師雜志,2012;14(1):20-2,26.

〔2015-12-09修回〕

(編輯袁左鳴)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.028

國家自然科學基金項目(No.31400916)

鄧琳(1978-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥的基礎與臨床研究方面的研究。

R587

A

1005-9202(2016)14-3415-02；

·心、腦血管及代謝性疾病·