中國基因治療專利分析

張　起張蕾穎

（1.國家知識產權局專利局醫藥生物發明審查部，北京　100088；2.中國科學院遺傳與發育生物學研究所，北京　100101）

中國基因治療專利分析

張起1張蕾穎2

（1.國家知識產權局專利局醫藥生物發明審查部，北京100088；
2.中國科學院遺傳與發育生物學研究所，北京100101）

基因治療是指基于修飾活細胞遺傳物質而進行的醫學干預，雖然在安全性問題上受到質疑，但其高效、特異的優點使其在腫瘤、遺傳病、心腦血管疾病等疾病的治療中有著良好的應用前景。作者采用在分類號和

檢索的基礎上人工進一步篩選和標引檢索結果的方式，檢索了中國專利檢索系統文摘數據庫（CPRSABS）中基因治療專利申請，并分析了其申請年代、申請人、載體類型、疾病分類等方面信息，為我國基因治療研究和專利申請提供了參考。

基因治療；載體；專利

1　背景

按照美國食品藥品監督管理局（FDA）1993年的定義，基因治療是指“基于修飾活細胞遺傳物質而進行的醫學干預。細胞可以體外修飾，隨后注入患者體內，或者將基因治療產品直接注入患者體內，使細胞內發生遺傳學改變，這種遺傳學操縱的可能會起預防、治療、治愈、診斷或緩解人類疾病的作用”。自1990年美國國立衛生研究院（NIH）批準進行第一例重度聯合免疫缺陷綜合癥基因治療臨床試驗后，截止2012年已進行的基因治療臨床實驗超過2000例，相關論文有近20000篇。目前已經有兩種基因治療藥物——今又生?/Gendicine?和Glybera?被中國和德國批準上市，其中今又生?/Gendicine?的使用者已經超過15000名。

基因治療技術的發展與相關專利保護密不可分，研究基因治療相關專利的情況對于基因治療技術的研究和產業的發展均有重要參考價值。由于多數國家和地區將疾病治療方法列入不授予專利權的主題，基因治療類專利的主要保護對象為基因治療中使用的藥物、載體、核酸元件等產品及其某些用途。

雖然IPC分類體系中有基因治療專門的分類號A61K48，但由于基因治療專利涉及領域復雜、技術交叉較多，其分類號標引經常出現不準確的情況，例如，大量涉及新發現或修飾蛋白的專利，只要提及過相應核酸導入體內、用于基因治療等關鍵詞，就被分入A61K48的分類號，實際上此類申請僅是初步提及了一個可能的用途而未提供具體技術方案，可以認為其與基因治療基本無關。此外，由于申請文件中僅提及而未提供具體技術方案的載體和疾病種類往往較多，在載體種類、所治療疾病方面僅以關鍵詞和A61P分類號篩選也容易導致不準確。因此，之前基于分類號和關鍵詞檢索所做的專利分析在專利數量、專利分布、申請人統計等方面均存在較大的誤差，有必要人工對檢索結果進行進一步篩選和標引，以獲得更為準確的專利分析結果。

2　中國基因治療專利概況

由于人工篩選、標引能力所限，本文基因治療專利檢索的范圍限定為在中國申請的基因治療專利（含PCT申請進入中國國家階段的專利），檢索的數據庫為中國專利檢索系統文摘數據庫（CPRSABS），使用分類號A61K48、A61P以及關鍵詞基因治療、基因修復、基因增強、基因干擾、基因導入、病毒載體等進行檢索，檢索截止日期為2016年2月26日。檢索結果為4633件，經人工去除與基因治療無關的申請以及僅簡單提及基因治療而未提供具體技術方案的申請后，共得到基因治療相關專利申請2452件，對這些申請進一步人工標引載體種類、治療疾病以及腫瘤靶點等信息。

2.1中國基因治療專利趨勢分析

根據數據庫中國別地區代碼統計，2452件申請中國內申請人申請1670件，國外申請人申請782件。最早的此類申請申請日在1992年，略微落后于國內外基因治療方案最早出現的時間，這應與當時國內的政策與社會環境相關。由于延遲公開的原因，2016年的此類申請沒有檢索到，2015年的此類申請僅檢索到41件，2014年的申請量，尤其是國外人申請量應該也低于實際申請量。

分析1992-2015年國內外申請人申請量隨年度的變化可見，國外申請人申請量首先從1992年的7件穩步上升至2003年的峰值72件，隨后逐漸回落到30件左右的水平；而在這段時間內國內申請人申請量則一直保持快速增長，從1996年的2件增長至近200件的水平，在2005年首次超過國外申請人申請量后，至2013年已經達到國外申請人申請量的6倍。

圖1： 中國基因治療專利申請年代、申請人趨勢

分析上述趨勢的原因，國外申請人申請量的增長與回落與90年代后期高科技泡沫的興起和破裂，特別是人類基因組研究熱潮的開始和消退相關，隨著科學家和公眾關注程度的下降以及各國對基因治療的持續保持謹慎態度，國外申請人對此類申請更趨于理性。國內申請人申請量的增長則與我國經濟的發展和科研投入的增加密不可分，2000年之后，我國基因組學和分子生物學研究水平快速提高，無論在設備數量和先進程度，還是在研究者數量和素質上，都逐漸趕上甚至超過了國際水平，這些進步為國內申請人申請量的增長提供了良好的基礎。

2.2中國基因治療專利疾病類型分析

圖2： 中國基因治療專利申請疾病類型分類

從中國基因治療專利申請涉及的疾病類型上來看（涉及多種疾病的取首要列出的種類或根據醫藥領域常識判斷的最相關種類），占總量28%的申請僅涉及基因治療載體或方法本身而不涉及具體疾病種類，占總量40%的申請涉及腫瘤治療，其次為占總量12%和10%的涉及心腦血管疾病（主要包括心衰、動脈粥樣硬化、血栓等）和人畜傳染病（主要包括流感、艾滋病、非典型肺炎、結核病、口蹄疫等）的申請，此外還有占總量10%的涉及神經系統疾病、糖尿病等其他疾病的申請，而涉及遺傳病（主要包括血友病、地中海貧血、舞蹈癥等）的申請僅占2%。對于腫瘤的基因治療，主要靶點包括p53基因、表皮生長因子受體（EGFR）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉化生長因子（TGF）、端粒酶逆轉錄酶（TERT）。

無論在市場價值還是科學研究投入上，腫瘤、心血管、抗感染藥物均是占比最高的三個領域，與其他種類藥物申請一樣，基因治療的大多數申請均集中在這些領域，所占比例遠超過基因治療最初所針對的疾病——遺傳病，我國唯一已經批準上市的基因治療藥物——今又生?/Gendicine?也是用于治療腫瘤的藥物。值得注意的是，在基因治療的安全性受到質疑，各國對批準此類藥物態度謹慎的情況下，許多國外大型藥企基因治療藥物的開發重點又有轉向傳統療法難治愈且費用昂貴的遺傳病的趨勢，如已經在德國上市的Glybera?治療疾病為脂蛋白酶缺乏遺傳病，其全療程價格超過100萬歐元，被醫療領域行業觀察者預測2016年有望批準在美國上市的首種基因治療藥物（Bluebird Bio.），也是用于治療地中海貧血。2011年后國外申請人申請了近20件治療血友病和舞蹈癥的基因治療申請，占同期國外申請人申請量的近20%，遠高于涉及此類疾病申請在總申請量中所占比例，此趨勢在國內申請人申請中尚未體現出來（同期在國內申請人申請量遠超國外申請人申請量的情況下，針對此類疾病的申請僅有5件）。此外，神經退行性疾病，如阿爾茨海默癥和糖尿病等患病群體大，治療時間長，費用高的疾病的基因治療開發也值得國內研究者關注。

2.3中國基因治療專利載體類型分析

圖3： 中國基因治療專利申請載體類型分析

分析中國基因治療專利載體類型可見，病毒載體在基因治療載體中占近80%，其中腺病毒載體又占了一半以上，腺相關病毒和逆轉錄病毒分別占總申請量的20% 和11%，剩下的病毒載體種類主要包括痘病毒、皰疹病毒、慢病毒。非病毒載體所占比例也較高，超過了逆轉錄病毒，與腺相關病毒接近，其主要種類有脂質體、天然高分子、陽離子多聚物、納米顆粒等。傳統的裸DNA、基因槍、電穿孔物理導入方法僅在3%的申請中出現。

圖4： 中國基因治療專利申請主要申請人

腺病毒是最早用于基因治療的病毒載體，相關技術成熟，研究人員應用熱情較高，已經上市的今又生?/Gendicine?即采用了腺病毒載體。腺相關病毒和逆轉錄病毒的特點在于高轉錄效率和安全性，從已有報道來看其實際臨床試驗中的應用數量超過腺病毒。雖然在臨床上的應用還不多，但非病毒載體由于其在容量、安全性和制備成本上具有的優勢，近年來受到廣泛關注，國內許多單位對此類載體進行了廣泛研究，如中山大學申請了19件脂質體和天然高分子載體專利，復旦大學申請了18件納米顆粒載體專利，浙江大學申請了18件脂質體和陽離子多聚物專利。

3　中國基因治療專利申請人分析

中國基因治療專利排名前10的主要申請人申請量差別不大，第1與第10位的差距也沒有超過兩倍，沒有列在圖4中的申請人里也有10余個申請量超過了20件。排名前10的主要申請人中僅有兩個國外申請人，即加利福尼亞大學董事會和株式會社載體研究所，國內申請人以高校為主，另有一位個人申請人以及一家研究所。

中國基因治療專利申請人分布沒有出現特別集中的情況，各申請人均有自己擅長的研究領域，如株式會社載體研究所的病毒載體和腫瘤治療，復旦大學的非病毒載體，浙江大學、四川大學的腫瘤和傳染病治療等。國內基因治療研究的主力為高校，這種情況一方面源于基因治療研究需要較高的生物醫藥領域綜合研究條件，高校在綜合技術能力和臨床實驗條件上具有明顯的優勢；另一方面，由于國家對此類藥物和療法的審批態度謹慎，基因治療研發的高風險和長回報時間使得其更適合有科研經費支持的高校和研究所來進行。

除了列于圖4中的主要申請人之外，我國其他申請人也在基因治療領域做出了許多有特色的研究成績，如中國疾病預防控制中心在病毒載體改造方面申請了19項專利，中山大學附屬第一醫院在陽離子多聚物、納米顆粒載體方面申請了10項專利，中國醫學科學院腫瘤研究所在腫瘤基因治療方面申請了11項專利，中國藥科大學在陽離子多聚物和天然高分子載體載體方面申請了9項專利，中國疾病預防控制中心寄生蟲病研究所和病毒病預防控制所在人畜傳染病方面分別申請了6項和9項專利。這些從事基因治療中某些專項研究的申請人同樣值得在相關統計、研究以及應用中關注。

4　總結

雖然近10余年來基因治療發展過程中遇到一些阻礙，但隨著技術手段的進步和臨床證據的不斷積累，其仍然在向積極的方向穩步發展。由于良好的預期療效和回報，國內外科研機構和藥企仍然對這種方法相當重視，從深圳賽百諾、美國pope資產管理公司、發明人彭朝暉三方之間圍繞今又生?/Gendicine?專利長達十年的訴訟糾紛也可以看出國內企業、研究者對基因治療研究和商業開發的熱情。

國內申請人基因治療相關專利產出量較大，在中國專利申請數量上已經占據絕對優勢，根據一些研究統計，在德溫特世界專利索引數據庫（WPI）收錄的基因治療專利中，國內申請人申請數量也僅略低于美國，居第二位。在基因治療的某些方面，如非病毒載體上，國內許多申請人也作出了有特色的研究成果。我國醫藥企業和研究機構一方面應立足現有優勢進一步發展自己的特色技術，另一方面應及時跟蹤國外大型藥企研究方向，優選疾病研究方向，制定更適合的研發計劃，在適應市場的同時為未來我國基因治療領域的全面發展奠定良好的基礎。

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Analysis of Chinese Patent Application in Gene Therapy

Zhang Qi1Zhang Leiying2
（1.The Patent office SIPO，Beijing 100088；2.Institute of Genetics and Developmental Biology Chinese Academy of Science，Beijing 100101）

Gene therapy is medical intervention based on modified genetic material of living cells.Gene therapy is queried for its safety，however，its advantages in efficiency and specificity have made good prospect in the treatment of tumor，genetic disease and cardiovascular diseases.Authors searched patent applications in gene therapy in CPRSABS through further artificial screen and index based on a search by IPC class number and keywords，and analysed information on years，applicants，typies of vehicle，disease etc.，which provides reference for research and patent application in gene therapy in China.

gene therapy；vehicle；patent

張起（1982-），男，主任科員，研究方向：醫藥專利審查；張蕾穎（1984-），女，高級工程師，研究方向：生物信息學。

R450；F416.72

A

1003-5168（2016）03-0066-04

2016-2-20