前列腺癌PET分子影像應用研究進展

焦 舉綜述 樊 衛審校

1. 中山大學附屬第三醫院核醫學科，廣東 廣州 510620 2. 中山大學附屬腫瘤醫院核醫學科，廣東 廣州 510060

前列腺癌PET分子影像應用研究進展

焦 舉1綜述 樊 衛2審校

1. 中山大學附屬第三醫院核醫學科，廣東 廣州 510620 2. 中山大學附屬腫瘤醫院核醫學科，廣東 廣州 510060

樊衛，醫學博士，主任醫師，中山大學腫瘤學專業博士生導師，中山大學附屬腫瘤醫院核醫學科主任。擅長腫瘤分子影像學診斷及核素靶向治療。主要社會職務有中國抗癌協會腫瘤核醫學專業委員會主任委員、中華醫學會核醫學與分子影像分會腫瘤學組副組長、中華醫學會腫瘤學分會淋巴瘤學組委員、廣東省醫學會核醫學分會副主任委員、廣東省醫院協會影像技術專業委員會副主任委員等職。兼任《腫瘤影像學》副主編、《中華核醫學與分子影像雜志》編委等。

前列腺癌的發病率逐年增高，成為影響我國男性生命健康的重要問題。目前已有多種核醫學PET分子探針應用于前列腺癌的早期診斷、精準分期及療效評估，具有獨特的優勢及重要的臨床應用價值。

前列腺癌；正電子發射計算機斷層掃描；分子影像學

前列腺癌是老年男性常見惡性腫瘤。據2015年美國癌癥協會統計，前列腺癌是美國男性發病率第1位的惡性腫瘤，居男性腫瘤死亡病因的第2位［1］。隨著生活方式的改變，我國前列腺癌的發病率也逐年增加。據2015年我國國家腫瘤防控辦公室最新統計結果顯示，中國前列腺癌發病率已躍居男性腫瘤的第6位，成為影響我國男性健康的重要問題［2］。影像學在前列腺癌的臨床診療中具有重要作用，但基于形態結構的傳統影像學方法如經直腸超聲、CT、MRI等在前列腺癌診療中的應用存在不足［3］。近年來，基于腫瘤組織代謝及特異靶點的PET分子影像可顯示腫瘤細胞內生化代謝異常和細胞特征靶點分子表達的變化，為腫瘤病灶探測、療效評估及腫瘤細胞生物學特性的認識提供了技術手段。

前列腺癌作為一種具有明顯異質性的男性腫瘤，既有癌灶雄激素受體（androgen receptor，AR）、前列腺特異性膜抗原（prostrate specificmembrane antigen，PSMA）等靶點分子表達的變化，又有葡萄糖、氨基酸、脂類及核苷酸等分子代謝的異常，而上述變化和異常被認為與腫瘤病灶的惡性行為有關，還常與多種治療的反應相關。因此，使用PET顯像對前列腺癌特異性分子靶點及多種分子代謝底物進行示蹤，不但可特異探測腫瘤病灶，還能研究前列腺癌的分子分型，并對前列腺癌早期療效進行評估。以下就基于不同示蹤劑的PET分子影像在前列腺癌中的應用情況綜述如下。

1 腫瘤代謝顯像

1.118F-脫氧葡萄糖（18F-fludeoxyglucose，18FFDG）

18F-FDG是反映腫瘤葡萄糖代謝的顯像藥物，常用于腫瘤的良惡性診斷和腫瘤分期診斷。但前列腺癌組織纖維成分多，癌細胞負荷相對較少，且前列腺癌細胞大多分化好，葡萄糖代謝較低，因此18F-FDG PET顯像常難以區分前列腺的良惡性結節。此外，18F-FDG經泌尿系統排泄，膀胱放射性滯留也會影響鄰近部位前列腺病灶的觀察。有臨床研究發現，18F-FDG PET發現的前列腺結節，僅15%～20%是前列腺癌，而良性結節占80%～85%［4］。因此，18F-FDG PET檢查并不常用于前列腺癌的診療。

1.218F-膽堿（choline，CH）和11C-膽堿

膽堿是細胞膜的重要成分，在細胞增殖過程中膽堿合成明顯增加，正電子核素標記膽堿可用于探測腫瘤細胞的增殖狀態。18F-膽堿、11C-膽堿是目前臨床上應用于前列腺癌診斷較為成熟的PET顯像藥物，在前列腺癌的診斷、分期及預后評估中均有一定價值。Treglia等分析文獻發現，18F-膽堿和11C-膽堿PET/CT顯像診斷前列腺癌盆腔轉移性淋巴結的靈敏度為62%，特異度為92%，可更改約41%患者的治療方案，尤其適用于對血清前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平為1～50 ng/ mL的前列腺癌患者復發病灶的檢出［5］。但作為腫瘤代謝顯像劑，膽堿代謝顯像在一定程度上仍難以區分前列腺癌病灶與良性前列腺結節，存在誤診與漏診的可能性。近年來，PET/MRI的臨床應用提高了膽堿代謝顯像在前列腺癌診療中的價值。Wetter等研究顯示，18F-膽堿PET/ MRI對前列腺癌病灶的檢出率明顯高于18F-膽堿PET/CT［6］。

1.311C-乙酸鹽（acetate）

乙酸鹽參與體內脂肪酸等多種生化代謝，而前列腺癌細胞常表現為脂肪酸的高代謝。11C-乙酸鹽PET顯像在臨床前列腺癌的診療中應用多年，顯示了一定的臨床應用價值。但從臨床結果看，11C-乙酸鹽PET顯像仍在一定程度上難以區分良性前列腺增生、前列腺癌與正常前列腺［7］。Mohsen等對文獻進行Meta分析發現，11C-乙酸鹽PET顯像對前列腺癌原發病灶檢出的靈敏度為75.1%，特異度為75.8%；對前列腺癌復發病灶探測的靈敏度為64%，特異度為93%［8］。與膽堿PET/CT相比，兩者前列腺癌病灶檢出率相似，且對前列腺癌微轉移灶探測的靈敏度不高。

1.4 氨基酸類似物

前列腺癌細胞表面氨基酸轉運體高表達，氨基酸可被前列腺癌細胞大量攝取。因此，利用正電子核素標記氨基酸可進行前列腺癌PET顯像。除11C標記蛋氨酸（11C-MET）外，還有其他氨基酸類PET顯像藥物，如18F-fluciclovine（或18F-FACBC）。它是18F標記的亮氨酸類似物，已廣泛用于前列腺癌的臨床診療研究，但其非特異性攝取是特異度受限的主要原因。Schuster等研究表明，18F-FACBC在前列腺癌探測中具有較高的靈敏度（90%），但因假陽性較高其特異度僅為40%。但對晚期前列腺癌而言，18F-FACBC具有重要價值。如Nanni等在28例晚期前列腺癌患者中比較18F-FACBC與11C-乙酸鹽/膽堿的應用效果，結果顯示18F-FACBC明顯優于后兩者。目前，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批準18F-FACBC （AxuminTM）應用于前列腺癌的診斷。

2 腫瘤特異性靶向顯像

2.1 以PSMA為靶點的PET顯像

PSMA作為前列腺癌特異性靶分子廣泛應用于前列腺癌的診斷與治療。PSMA是一種Ⅱ型跨膜細胞糖蛋白，具有葉酸水解酶及N-乙酰化α連接酸性二肽酶（N-acetylated-αlinked acidic dipeptidase，NAALADase）活性，在前列腺癌及其轉移灶中均高表達，極少釋放入血。PSMA有細胞膜內化作用，參與細胞膜循環，被認為是前列腺癌最有價值的靶點［9］。目前，PSMA的靶向劑主要有單克隆抗體（J591、7E11）、小分子抑制劑如谷氨酸尿素（glutamate urea，GLA）及核酸適配子（aptamer，Apt）。由于7E11單克隆抗體結合PSMA的位點在包膜內，因此僅能對死亡的前列腺癌細胞進行顯像，在此不再討論。

2.1.1 J591

J591是靶向識別PSMA胞外段的短鏈單克隆抗體，相對分子質量較小，PSMA靶向性好，常用于前列腺癌的靶向診斷與治療［10］。Zeglis等［11］研究顯示，89Zr標記J591在活體動物水平具有較好的前列腺癌靶向性及較好的體內外穩定性。近期的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結果顯示，89Zr-J591 PET/CT對前列腺癌骨轉移病灶的檢測較好，明顯優于常規影像學檢查。但對軟組織轉移性腫瘤的檢出與常規影像學檢查比較差異不大［12］。另外，111In及177Lu等放射性核素標記J591均顯示出較好的PSMA靶向性及成像性能［13-14］。雖然作為靶點分子的單克隆抗體應用較為成熟，但其仍存在分子識別及背景清除緩慢的缺點，在一定程度上應用受到限制。

2.1.2 小分子抑制劑

由于PSMA具有NAALADase活性，PSMA的小分子抑制劑能以高親和力的方式特異結合PSMA的NAALADase活性位點，競爭性抑制NAALADas活性［15］。Maresca等［16］開發了一系列PSMA小分子抑制劑，并進行顯像研究。如將放射性核素11C、18F等標記的小分子抑制劑DCFBC應用于體內外研究，表現出較好的PSMA靶向性及藥物代謝動力學性能。GLA是Kularatne課題組在2009年篩選出的PSMA小分子抑制劑。該研究顯示，GLA能以高親和力的方式特異結合PSMA的NAALADase活性位點（細胞膜外段），競爭性抑制NAALADas活性（Ki值＜1 nmol/L）；與其他PSMA小分子抑制劑相比，GLA對PSMA的親和力更高。后期研究發現，連接適當的修飾物如賴氨酸或酪氨酸等后，其親和力也未見明顯下降［17］。目前，國外已有多個正電子放射性核素標記GLA應用于臨床，顯示出較好的前列腺癌靶向性及臨床應用價值［18］。

2.1.3 核酸適配子

核酸適配子是指在體外通過指數富集的配基系統進化技術（systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX）從復雜核酸文庫中針對靶分子反復篩選、擴增而獲得的RNA或單鏈DNA［19］。適配子的相對分子質量為6 000～40 000，通常具有特定的三維結構，以高親和力結合在靶分子與小分子藥物結合靶點相似結構的溝裂上。Lupold等于2004年合成、篩選出能與PSMA細胞外段706個氨基酸特異性結合的適配子，命名為xPSM-A10。此后，xPSM-A10適配子被大量用于前列腺癌靶向診療研究［20］。Farokhzad等首先將xPSM-A10應用于靶向載體構建，結果顯示偶聯xPSM-A10后，體外培養的前列腺癌細胞對NP的攝取率提高77倍［21］。另一項研究比較了xPSM-A10與單克隆抗體J591的體內外靶向效果，發現后者更佳，原因可能是單克隆抗體相對適配子更易形成穩定的化學修飾與連接［22］。

2.2 以前列腺干細胞抗原（protate stem cell antigen，PSCA）為靶點的PET顯像

PSCA 是Robert等于1998年篩選出的一種新的前列腺癌抗原，因與干細胞抗原2 （stem cell antigen type 2，SCA-2）有30%的序列同源性而得名。PSCA是長度為123個氨基酸的蛋白質，屬于Ly-6/Thy-1家族，通過糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）以共價鍵結合于細胞表面［23］。目前，以PSCA為靶點的應用主要使用單克隆抗體和適配子。Olafsen等首先于2007年使用PSCA單克隆抗體進行PET顯像研究，取得滿意結果［24］。有學者使用單克隆抗體的片段minibody，發現顯像效果更佳［25］。但minibody的相對分子質量較大，在體內應用時易受到體內免疫調節系統的影響。Wang等于2014年使用cell-SELEX方法篩選出PSCA的核酸適配子Wy-5a［26］，體外實驗顯示其具有較強的PSCA靶向性，適合作為核素顯像的新型靶向示蹤劑。

2.3 以整合素αvβ3為靶點的PET顯像

整合素αvβ3是一種在多種腫瘤細胞及腫瘤新生血管表面高表達的細胞黏附分子，由αv亞基和β亞基組成［27］。因αvβ3能特異結合精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸（RGD）序列的肽片段，常被放射性核素18F、68Ga、64Cu等標記而進行PET顯像研究。Yan等用18F標記RGD片段制備PET顯像探針18F-FB-AEADP-BBN-RGD，體內外實驗顯示具有較好的前列腺癌靶向性［28］。68Ga標記RGD具有更好的體內靶向特性［29］。與其他靶向分子如蛙皮素聯合應用，可進一步提高核素分子探針在前列腺癌探測中的效率［30］。

2.4 以尿激酶型纖溶酶原激活物受體（urokinasetype plasminogen activator receptor，uPAR） 為靶點的PET顯像

uPAR是一種GPI錨定蛋白，在包括前列腺癌的多種腫瘤細胞中大量表達，與腫瘤的侵襲、轉移及預后有密切關系，常用于腫瘤的靶向成像與靶向治療［31］。Li等于2008年首先開展uPAR PET顯像研究，用64Cu標記uPAR制備靶向顯像劑來探測uPAR陽性表達的腦膠質瘤細胞，結果顯示其具有較好的靶向性［32］。Persson等將18F標記uPAR用于前列腺癌的靶向顯像，顯示較好的體內藥物動力學特點，能區分高侵襲性與預后較差的前列腺癌亞型［33］。在后續研究中，Persson等制備了177Lu標記uPAR，可同時進行顯像和靶向治療，用于前列腺癌靶向診療一體化研究，取得滿意效果［34］。2015年Persson等推出第1個用于臨床的uPAR PET顯像劑64Cu-DOTA-AE105，在人體內具有較好的穩定性及較快的血液清除速度，可滿足臨床需求［35］。

3 基于PET的多模態顯像

PET是目前最佳的分子影像學方法。其他影像手段除形態解剖學優勢外，在反映臟器功能方面也不斷取得進展，為臨床診治提供了幫助。因此，如何克服不同影像學方法的局限性，為臨床提供病灶的多方面信息，指導腫瘤的個體化治療，人們進行了多種嘗試，研發具備多種成像性能的多模態顯像劑成為分子影像學研究方向之一。多模態顯像劑的構建主要通過在具備成像性能的材料上標記或偶聯核素或發光分子制備而成。如Thorek等構建89Zr標記的超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxide，SPIO）納米粒子，進行PET/MRI雙模態顯像，在探測前列腺癌轉移淋巴結的靈敏度（可達亞毫米級）與準確率方面顯著高于單純MRI和99mTc-硫膠體SPECT顯像［36］。Hu等使用64Cu標記GdVO4：Eu超薄納米紙，進行前列腺癌PET、MRI及光學成像的多模態成像，在細胞水平顯示出較好的多模態成像效果［37］。Hu等制備18F標記量子點，能同時實現光學及PET成像的雙模態成像，可用于前列腺癌的精確靶向探測［38］。上述多模態成像有各自優點，彌補各種成像方法的不足，可能有助于腫瘤病灶的探測及評估。

4 PET分子影像在前列腺癌治療評估中的作用

雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）是前列腺癌的主要治療方法之一。研究顯示，PSMA水平的變化可反映AR信號通路的變化，這一特性可用于PSMA PET顯像對ADT療效的評估。Evans等2011年的研究表明，64Cu標記J591 PET成像可在體內外動物實驗中反映AR信號通路的變化［39］。Schlenkhoff等的臨床研究顯示，PSMA PET可用于評估ADT對晚期前列腺癌的臨床療效［40］。多項臨床研究顯示，膽堿PET/CT可較好評估放療對前列腺癌的療效［41-43］。近年來，晚期前列腺癌分子靶向治療取得重要進展，而核醫學分子影像在其中發揮重要作用。有研究表明，18F-膽堿PET/CT評估阿比特龍與恩扎魯胺（enzalutamide）對雄激素抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）治療效果的靈敏度明顯優于PSA水平的變化，可用于監測臨床療效［44-45］。Yu等［46］用18F-NaF PET評估分析達沙替尼對CRPC骨轉移的療效，結果提示18F-NaF PET能較好反映治療后骨轉移病灶的好轉情況，且與疾病無進展生存率有關?；熥鳛橥砥谇傲邢侔┑妮o助治療手段具有一定價值，但目前研究認為膽堿PET/CT在評估一線化療藥物多西他賽對CRPC療效中的臨床價值有限，尚不能用于其療效評估［47-48］。

5 結語

鑒于前列腺癌對老年男性患者生活質量的影響和形態結構影像的不足，人們對反映前列腺癌生物學特征的PET分子影像進行了大量研究，并開發出多種分子探針，對前列腺癌的臨床診治產生了重要影響。目前，臨床應用較成熟的有18F-FDG、11C-膽堿/18F-膽堿、68Ga-PSMA及氨基酸類顯像劑11C-蛋氨酸、18F-FACBC。但由于腫瘤細胞克隆的異質性、基因組的不穩定性及特殊的腫瘤微環境等因素，單一靶向分子難以全面反映前列腺癌的生物學特征，多靶點聯合顯像可能有助于提高前列腺癌病灶的探測效率。核醫學分子影像因高靈敏度及可定量分析等優點，在前列腺癌治療的早期評估中具有重要價值，是今后前列腺癌臨床研究的重要領域之一。

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Progress on PET molecular imaging of prostate cancer

JIAO Ju1， FAN Wei2
（1. Department of Nuclear Medicine，The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510620， Guangdong Province， China； 2. Department of Nuclear Medicine， Sun Yat-sen University Cancer Centre， Guangzhou 510060， Guangdong Province，China）

Correspondence to： FAN Wei E-mail： fanwei@sysucc.org.cn

The morbidity of prostate cancer is increasing year by year， and prostate cancer has become an important issue affecting men's health in China. Now， multiple PET molecular imaging agents， with distinctive and important clinical application values， have been used in the early diagnosis， precise staging and evaluation of therapeutic effect of prostate cancer.

Prostate cancer； Positron emission tomography-computed tomography； Molecular imaging

R445.5

A

1008-617X（2016）02-0099-07

樊衛 E-mail：fanwei@sysucc.org.cn

2016-06-20）