冠狀動脈擴張程度與循環炎性因子和血胰島素水平的關系

唐振旺，陳 仲，彭喜意，葛晨亮，譚小進

冠狀動脈擴張程度與循環炎性因子和血胰島素水平的關系

唐振旺1，陳 仲1，彭喜意2，葛晨亮1，譚小進1

目的 探討循環炎性因子可溶性E選擇素（sES）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）以及血胰島素水平與冠狀動脈擴張（CAE）程度的相關性及臨床價值。方法 選擇106例接受冠脈造影患者，依據造影結果差異分為：對照組（n=38，冠脈正常），擴張組（n= 32，冠脈擴張），狹窄組（n=36，冠脈狹窄）。檢測并比較住院期間3組患者血清的sES、MMP-9、TIMP-1及血胰島素水平的差異。應用Pearson直線分析上述指標與CAE程度的相關性，多元Logistic回歸分析與CAE發生的危險因素。結果 擴張組的sES及MMP-9水平最高（P＜0.05），狹窄組次之，對照組最低（P＜0.05）；擴張組的血胰島素水平最低，對照組次之，狹窄組最高（P＜0.05）；三組TIMP-1水平差異無統計學意義（P＞0.05）。Pearson直線分析顯示sES及MMP-9水平與CAE程度呈正相關性（r=0.613，P=0.032；r= 0.671，P=0.027），與血胰島素水平呈負相關性（r=-0.754，P=0.023），與TIMP-1水平則無相關性（r=0.128，P =0.105）。多元Logistic回歸分析顯示，sES及MMP-9為CAE的危險因素，而高胰島素血癥為保護性因素。結論 循環炎性因子sES、MMP-9以及血胰島素水平能較好地評估患者發生冠脈擴張的危險性。

冠狀動脈擴張；可溶性E選擇素；基質金屬蛋白酶-9；基質金屬蛋白酶抑制劑-1；高胰島素血癥

網絡出版時間：2016-3-8 8：29：02 網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20160308.0829.050.htm l

冠狀動脈擴張（coronary artery ectasia，CAE）是指心外膜冠狀動脈的局限性或彌漫性擴張超過臨近正常冠脈節段的1.5倍，臨床實踐認為，CAE是危險程度低于動脈粥樣硬化的冠狀動脈疾病，且與冠狀動脈粥樣硬化有相似的臨床轉歸［1］。近年來病理生理研究［2］證實，擴張的冠脈可導致血流緩慢，影響心肌血液供應，易誘發血栓形成，進而導致心肌梗死等嚴重的并發癥。臨床統計顯示CAE的發病率較少，并且對CAE的發病機制也尚未明確。目前多數研究者認為冠脈擴張和機體炎癥水平相關，認為細胞外基質代謝相關的炎癥因子，如基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、基質金屬蛋白酶抑制物-1（tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1，TIMP-1）等，是可能與CAE發病最相關的炎癥因子，但是目前缺乏深入研究，同時近年來國外報道［3］顯示CAE與機體循環的胰島素水平也存在一定的相關性。因此該研究探討CAE發病與循環炎性因子和血胰島素水平的相關程度，為臨床進一步有效地治療CAE提供相關依據。

1 材料與方法

1.1 病例資料 選取2013年1月～2014年12月于南華大學附屬第一醫院住院就診接受冠狀動脈造影（CAG）檢查的患者106例，其中男69例，女37例；年齡55～64（59.6±4.1）歲。入選標準：①CAE診斷標準為患者存在典型的心絞痛和（或）經CAG證實為冠狀動脈局限性或彌漫性擴張，其?≥7 mm或者超過相鄰正常冠狀動脈的1.5倍，擴張血管段彌漫，長度＞7 mm，同時排除心肌炎、心包炎、主動脈瘤、肥厚性心肌病等；②能堅持隨訪，臨床資料完善；③書面簽署知情同意書。排除標準：①罹患急性肺栓塞、心臟填塞、急性心源性休克等嚴重疾病；②有腦、肺、肝、腎等嚴重臟器功能不全；③有嚴重糖尿病并發癥。

1.2 分組 所有患者依據造影結果差異分為3組：對照組共38例，CAG結果顯示冠脈正常；擴張組共32例，CAG結果顯示冠脈管腔擴張；狹窄組共36例，CAG結果顯示冠脈管腔狹窄。3組患者在年齡、性別比、體質量指數以及既往內科疾病史等臨床因素差異無統計學意義。

1.3 實驗室指標檢測 3組患者住院期間癥狀穩定36～48 h后，冠脈造影前于清晨空腹抽取4 ml肘靜脈血，肝素抗凝，1 500 r/min離心10 min分離血漿，樣本置于-80℃冰箱備檢。采用夾心酶免疫定量分析技術檢測血清樣本中可溶性E選擇素（soluble E selectin，sES）、MMP-9、TIMP-1以及血胰島素的濃度。sESELISA試劑盒購自奧地利Bender-Medsystems公司；MMP-9、TIMP-1 ELISA試劑盒及血胰島素試劑盒購自美國R&D公司。

1.4 冠狀動脈擴張程度的評估 本研究中所有患者冠狀動脈造影采用Judkins方法股動脈穿刺，行選擇性CAG檢查，設備為數字減影血管造影機，造影劑為非離子型碘海醇，所有入選對象在造影前及過程中未應用硝酸酯類及其他擴張血管藥物。CAG結果的評判由至少兩名高年資的心臟介入醫師在單盲的情況下，通過定量冠脈分析（QCA）系統對患者的擴張程度做出一致性評估。

1.5 統計學處理 使用SPSS 17.0軟件進行分析，符合正態分布的計量資料以±s表示，采取Oneway ANOVA檢驗方式進行檢驗，兩組間比較用LSD-t檢驗。采用Pearson直線分析方法評估3組患者血清的sES、MMP-9、TIMP-1及血胰島素水平與CAE程度的相關性，再應用多元Logistic回歸分析影響CAE發生的危險因素。

2 結果

2.1 3組臨床研究指標比較 擴張組的sES及MMP-9水平最高（P＜0.05），狹窄組次之，對照組最低（P＜0.05）；擴張組的血胰島素水平最低，對照組次之，狹窄組最高（P＜0.05）；3組TIMP-1水平差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組臨床研究指標比較（±s）

表1 3組臨床研究指標比較（±s）

指標　對照組（n=38）擴張組（n=32）狹窄組（n=36）F值　P值sES（ng/L）66.4±12.7　192.8±24.8　113.6±20.5　3.1280.021 MMP-9（ng/L）　645.2±85.6　2410.4±187.6　1429.5±124.7 3.8740.001 TIMP-1（ng/L） 7 419.2±322.1　7 534.7±384.3　7 622.6±412.9 1.031 0.116 MMP-9/TIMP-1　0.10±0.05　0.33±0.06　0.19±0.04 2.784 0.037血胰島素（mU/L）12.9±2.7　5.3±1.2　22.4±4.3　3.896 0.001

2.2 CAE程度與相關因素的直線分析 應用Pearson直線分析顯示，sES及MMP-9水平與CAE程度呈正相關性（r=0.613，P=0.032；r=0.671，P =0.027），與血胰島素水平呈負相關性（r=-0.754，P=0.023），與TIMP-1則無相關性（r= 0.128，P=0.105）。

2.3 與CAE發生相關因素的多元Logistic回歸分析 以CAE發生為應變量，sES、MMP-9、TIMP-1、胰島素水平為自變量，應用全模型多元Logistic回歸分析方法進行回歸分析，結果顯示僅sES及MMP-9為CAE的危險因素，而高胰島素血癥為保護性因素，見表2。

表2 多元　Logistic回歸分析比較

3 討論

臨床流行病學統計顯示，CAE是臨床上比較少見的一種冠狀動脈病變類型，臨床病理學研究［4-5］顯示CAE患者的擴張動脈段存在血管中膜破壞、厚度降低、血管細胞外基質減少及廣泛的血管粥樣硬化的表現。既往認為CAE的危害性小于冠脈粥樣硬化狹窄，但一項國外研究［6］顯示CAE患者和冠脈粥樣硬化狹窄患者的主要心血管事件的發生率相同，因此近年來臨床開始逐漸認識到CAE的危害性，并重視CAE的臨床特點與發病機制的深入研究。但是直到目前為止，CAE的病因及發病機制尚不完全清楚，多數研究者認為動脈粥樣硬化可能是CAE的重要發病機制之一，而動脈粥樣硬化斑塊的發生發展過程中炎癥反應和細胞外基質降解過度激活又是重要因素［7］。CAE可能是一種變異型動脈粥樣硬化病變［8-9］，冠狀動脈粥樣硬化炎性反應程度較為嚴重時候可合并細胞外基質降解進程增加，累及血管中層和外膜，因此當冠脈適應不良時可造成血管重構和擴張。

sES是由內皮細胞分泌至膜表面并釋放進入循環的，其生理學功能為介導中性粒細胞、單核細胞以及血小板等與內皮細胞的黏附過程，目前認為其循環濃度增加能有效反映血管內皮細胞受損程度［3］。MMP-9可以降解細胞外基質成分，包括III型及IV型膠原酶、纖維連接蛋白和層黏連蛋白等，導致肌層的彈性纖維被破壞降解，引起冠脈的順應性顯著增強，進而冠脈血管發生擴張，其循環水平增加能反映出炎癥進一步侵襲到冠脈中膜［8］。TIMP-1是MMP-9主要的特異抑制劑，能夠有效抑制MMP-9的作用，其MMP-9/TIMP-1比值也能有效反映細胞外基質降解程度。sES能反映內皮受損及炎癥向中膜的侵犯，而MMP-9與TIMP-1能夠反映平滑肌細胞的受損情況，這兩者結合可以反映炎癥對血管壁的損傷［10］。本研究結果顯示冠脈擴張患者的sES及MMP-9水平顯著高于冠脈粥樣硬化狹窄及冠脈正常患者，表明CAE患者體內的炎癥反應及細胞外基質降解呈現高水平狀態，這一點也和既往研究［6］結果相一致。

但是冠脈粥樣硬化狹窄患者體內炎癥反應及細胞外基質降解也呈現較高狀態，因此目前認為CAE與動脈粥樣硬化之間仍然存在差異。近年來臨床發現胰島素也參與動脈粥樣硬化的形成過程，因此有研究者認為胰島素可能也是導致CAE發生的重要原因之一。研究［10］表明CAE患者糖尿病患病率較冠脈粥樣硬化患者低，且CAE程度與血糖控制水平呈負相關性。國外臨床相關研究［11］顯示，糖尿病是單純性CAE發生的唯一負相關變量，糖尿病患者體內的高胰島素血癥能促進血管負性重構并且降低動脈的代償性擴張，同時出現胰島素抵抗使得冠脈病變向負性重構發展，因此擴張的發生率低。而既往臨床研究［5］也顯示CAE患者體內呈現低胰島素血癥，本研究中冠脈擴張患者的血胰島素水平顯著低于其他兩組，均證實循環胰島素水平和CAE程度呈負相關性。

本研究應用Pearson直線分析顯示，sES及MMP-9水平與CAE程度呈正相關性，與血胰島素水平呈負相關性，但與TIMP-1則無相關性，說明CAE病變程度不僅是與體內的炎癥反應及細胞外基質降解密切相關，而且與血胰島素水平及胰島素抵抗有關，因此CAE病變是一個復雜的病理生理過程。進一步應用全模型多元Logistic回歸分析方法顯示僅sES及MMP-9為CAE的危險因素，而高胰島素血癥為CAE保護性因素，因此顯示糖尿病患者低胰島素血癥及高血糖通過影響循環炎性因子表達，從而介導血管內皮的變化及相關病理生理過程，故這也成為進一步探討冠脈擴張病變的一個新的基礎研究方向。

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The correlation analysis of serum levels inflammatory factors and insulin to the degree of coronary artery ectasia

Tang Zhenwang1，Chen Zhong1，Peng Xiyi2et al
（1Dept of Cardiovascular Medicine，The First Affiliated Hospital of Nanhua University，Hengyang 421001；2Dept of Cardiovascular Medicine，The Qidong County，Hunan Province People＇s Hospital，Hengyang 421600）

Objective To analyze the correlation and clinical value of serum levels of soluble E selectin（sES），matrixmetalloproteinase-9（MMP-9），tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1（TIMP-1）and insulin to the degree ofcoronary artery ectasia（CAE）.Methods The 106 in-patients received with coronary angiography（CAG）were collected and divided into three groups according to the CAG outcome，which were controlgroup（38 cases，normal coronary artery），ectasia group（32 cases，coronary artery ectasia）and stenosis group（36 cases，coronary artery stenosis）.The serum levels of sES，MMP-9，TIMP-1 and insulin were detected and compared among three groups during admission.The relative factors to the degree of CAE were confirmed by Pearson linear analysis.And the risk factors to the occurrence of CAE were confirmed by multivariate Logistic analysis.Results The serum levels of sESand MMP-9 of ectasia group were highest（P＜0.05），and the stenosis group wasmediate and the control group was lowest（P＜0.05）.The serum level of insulin of ectasia group were lowest（P＜0.05），and the normal group wasmediate and the stenosis group was highest（P＜0.05）.But the serum levels of TIMP-1 have no difference among three groups.The positive relationship of the serum levels of sES，MMP-9 to the degree of CAE was confirmed by Pearson linear analysis（r=0.613，P=0.032；r=0.671，P=0.027）.And the negative relationships of the serum levels of insulin to the degree of CAE were also confirmed（r=-0.754，P=0.023）.But there was no relationship of the serum levels of TIMP-1 to the degree of CAE（r=0.128，P=0.105）.Multivariant Logistic analysis showed that the sESand MMP-9 were risk factors to the occurrence of CAE and the hyperinsulinemia was the protective factor to the occurrence of CAE.Conclusion Serum levels of sES，MMP-9 and insulin can assess the risk of CAE.

coronary artery ectasia；soluble E selectin；matrixmetalloproteinase-9；tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1；hypoinsulinemia

R 541.4

A

1000-1492（2016）04-0566-04

2016-01-18接收

湖南省衛生廳科研基金資助項目（編號：B2012-049）

1南華大學附屬第一醫院心血管內科，衡陽 4210012湖南省祁東縣人民醫院心血管內科，衡陽 421600

唐振旺，男，主任醫師，副教授，碩士生導師，責任作者，E-mail：tangzhenwang69@163.com