2005
—2014年CHINET腸桿菌屬細菌耐藥性監測

田　磊， 陳中舉， 孫自鏞， 徐英春， 張小江， 倪語星， 孫景勇， 汪　復，朱德妹， 徐元宏， 沈繼錄， 張　泓， 孔　菁， 楊　青， 魏蓮花， 吳　玲，胡志東， 李　金， 王傳清0， 王愛敏0， 卓　超， 蘇丹虹， 謝　軼， 康　梅，單　斌， 杜　艷， 張朝霞， 季　萍， 胡云建， 艾效曼， 褚云卓， 田素飛，賈　蓓， 黃文祥， 俞云松， 林　潔， 韓艷秋， 郭素芳

?

2005
—2014年CHINET腸桿菌屬細菌耐藥性監測

田磊1， 陳中舉1， 孫自鏞1， 徐英春2， 張小江2， 倪語星3， 孫景勇3， 汪復4，朱德妹4， 徐元宏5， 沈繼錄5， 張泓6， 孔菁6， 楊青7， 魏蓮花8， 吳玲8，胡志東9， 李金9， 王傳清10， 王愛敏10， 卓超11， 蘇丹虹11， 謝軼12， 康梅12，單斌13， 杜艷13， 張朝霞14， 季萍14， 胡云建15， 艾效曼15， 褚云卓16， 田素飛16，賈蓓17， 黃文祥17， 俞云松18， 林潔18， 韓艷秋19， 郭素芳19

摘要：目的 了解CHINET細菌耐藥性監測網2005—2014年腸桿菌屬細菌的分布及其耐藥性變化趨勢。方法 CHINET細菌耐藥性監測網2005—2014年臨床分離的腸桿菌屬細菌20 558株，采用紙片擴散法或自動化儀器法進行抗菌藥物敏感性試驗，藥敏結果按CLSI 2014年標準判讀。結果 10年間，腸桿菌屬細菌的檢出率呈上升趨勢：2005年為3.5%，2014年為4.3%。20 558株腸桿菌屬細菌中，以陰溝腸桿菌為主，占71.1% （14 617/20 558），其次為產氣腸桿菌，占20.1% （4 129/20 558）。菌株主要分離自呼吸道標本，占55.2 % （11 358/20 558）。藥敏數據顯示，腸桿菌屬細菌對頭孢唑林和頭孢西丁的耐藥率高（＞90 %），對頭孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、阿米卡星、慶大霉素、環丙沙星、亞胺培南、美羅培南和厄他培南的耐藥率低（＜30 %）。不同科室分離株對常用抗菌藥物的耐藥率存在差異，ICU、內科、外科、門急診和兒科中，ICU和外科分離株耐藥現象嚴重。多重耐藥菌株（MDR）的分離率在下降，但耐碳青霉烯類的腸桿菌屬細菌（CRE）分離率在升高。MDR和CRE主要分布在ICU和外科，且耐藥現象嚴重。MDR僅對亞胺培南、美羅培南和厄他培南的耐藥率＜30 %，CRE僅對阿米卡星和環丙沙星的耐藥率＜35 %。結論 CHINET細菌耐藥性監測網中腸桿菌屬細菌對測試抗菌藥物的耐藥率自2011年起呈下降趨勢，但CRE菌株日趨增加，應采取有效措施遏制此類菌株在醫院的傳播擴散。

關鍵詞：細菌耐藥性監測； 腸桿菌屬； 碳青霉烯類耐藥腸桿菌屬細菌

腸桿菌屬是臨床上常見的條件致病菌，可引起各種腸道外的感染。隨著頭孢菌素類藥物的廣泛使用及Amp C酶、超廣譜β內酰胺酶（ESBL）的產生，腸桿菌屬細菌對多種抗菌藥物產生了耐藥性，尤其是多重耐藥（MDR）株及碳青霉烯類耐藥腸桿菌（CRE）的出現，使臨床治療面臨了嚴峻挑戰。為此，我們回顧分析了CHINET細菌耐藥性監測網2005－2014年腸桿菌屬細菌的耐藥性變化趨勢，為臨床經驗性抗感染治療以及醫療機構制定相關政策提供參考依據。

1　材料與方法

1.1菌株來源

2005－2014年CHINET細菌耐藥性監測網醫院臨床分離的腸桿菌屬細菌，剔除同一患者相同部位的重復分離菌株。

1.2藥敏試驗及質量控制

按技術方案要求采用紙片擴散法，部分醫院采用自動化儀器法。藥敏試驗質控菌株為大腸埃希菌ATCC25922和ATCC35218。藥敏結果判讀按照2014版CLSI M100-S24標準［1］。

1.3數據分析

藥敏試驗數據采用WHONET 5.6軟件分析。

2　結果

2.1腸桿菌屬細菌的分布

CHINET細菌耐藥性監測網2005—2014年共分離腸桿菌屬細菌20 558株，其中陰溝腸桿菌占71.1%（14 617株），產氣腸桿菌占20.1 % （4 129株），其他腸桿菌屬細菌包括阿氏腸桿菌145株，日勾維腸桿菌110株，河生腸桿菌99株，阪崎腸桿菌72株，中間腸桿菌30株等。10年間，腸桿菌屬細菌的檢出率呈上升趨勢：2005年為3.5%，2014年為4.3%，見表1。除陰溝腸桿菌和產氣腸桿菌以外的少見腸桿菌屬細菌，未發現在醫院和人群的集中分布。腸桿菌屬細菌主要分離自成年患者，占76.1 %（15 651/20 558）；住院患者分離菌株占95.2 %（19 567/20 558）。菌株主要分離自呼吸道標本，其中痰、咽拭子和肺泡灌洗液分離株分別為10 898株、363株和97株，細菌的標本種類分布見表2。

2.2腸桿菌屬細菌對抗菌藥物的耐藥性

2.2.1 耐藥趨勢 腸桿菌屬細菌對頭孢唑林和頭孢西丁的耐藥率較高，＞90%；對頭孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦、亞胺培南、美羅培南、厄他培南、慶大霉素、阿米卡星和環丙沙星的耐藥率較低，＜30%，見表3。

表1　腸桿菌屬細菌在所有臨床分離株中的檢出率Table 1 Proportion of Enterobacter spp. among all clinical isolates from 2005 to 2014

腸桿菌屬細菌對頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟、哌拉西林-他唑巴坦、慶大霉素、阿米卡星、環丙沙星、甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率呈下降趨勢，但是對美羅培南和厄他培南的耐藥率呈上升趨勢，見表4。

表2　2005－2014年腸桿菌屬細菌的標本種類分布Table 2 Specimen distribution of Enterobacter isolates from 2005 to 2014

2.2.2 不同科室分離株對抗菌藥物的耐藥率 不同科室腸桿菌屬分離株對大多數抗菌藥物的耐藥率以ICU和外科最高，其次為內科和門急診，兒科耐藥率最低，見表5。

2.2.3 不同年齡人群分離株對抗菌藥物的耐藥率18歲以下人群對大多數抗菌藥物的耐藥率低于18～40歲、41～59歲和60歲以上人群，而后三組人群間耐藥率差異不顯著，見表6。2.2.4 MDR菌株 本次分析以對頭孢吡肟、環丙沙星和慶大霉素3種抗菌藥物同時耐藥的菌株作為MDR菌株。2005－2014年數據分析顯示，MDR菌株的分布比例基本呈下降趨勢，見表7。

表3　2005—2014年腸桿菌屬細菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率Table 3 Susceptibility of Enterobacter strains to antimicrobial agents from 2005 to 2014

表4　2005—2008年、2009—2011年、2011—2014年腸桿菌屬細菌對常用抗菌藥物的耐藥率比較Table 4 Susceptibility of Enterobacter strains to antimicrobial agents during the periods 2005-2008， 2009-2011 and 2011-2014

表5　不同科室的腸桿菌屬細菌對常用抗菌藥物的耐藥率和敏感率Table 5 Susceptibility of Enterobacter strains to antimicrobial agents in different departments

表6　不同年齡人群分離的腸桿菌屬細菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率Table 6 Susceptibility of Enterobacter strains to antimicrobial agents in patients of different age groups

表7　2005—2014年MDR腸桿菌屬菌株分布Table 7 Prevalence of multi-drug resistant Enterobacter strains from 2005 to 2014

2.2.5 CRE CRE定義為對厄他培南、亞胺培南和美羅培南任一藥物耐藥［2］。2005－2014年CRE菌株數量基本呈上升趨勢，見表8。特殊耐藥菌株MDR和CRE的科室分布主要在ICU和外科，見表9。

藥敏結果顯示MDR株對亞胺培南、美羅培南和厄他培南的耐藥率較低，均＜30%，對其他抗菌藥物耐藥率均較高。CRE 對阿米卡星和環丙沙星的耐藥率較低，均＜35%，但對其他抗菌藥物耐藥率均較高，見表10。

表8　2005—2014年碳青霉烯類耐藥腸桿菌屬菌株分布Table 8 Prevalence of carbapenem-resistant Enterobacter strains from 2005 to 2014

表9　MDR和CRE菌株的科室分布Table 9 Prevalence of MDR Enterobacter and CRE strains in different departments

3　討論

腸桿菌屬是腸桿菌科中常見的細菌，屬于腸道正常菌群。隨著廣譜抗菌藥物的大量使用，以及侵襲性診療手段的應用，腸桿菌屬已成為臨床重要的病原菌。2005－2014年CHINET腸桿菌屬的菌種分布主要為陰溝腸桿菌和產氣腸桿菌，分別占71.1%和20.1%，此外阿氏腸桿菌、日勾維腸桿菌、阪崎腸桿菌、河生腸桿菌、中間腸桿菌等少見腸桿菌均有檢出。血液和腦脊液標本的菌種分布均以陰溝腸桿菌和產氣腸桿菌為主，日勾維腸桿菌、阪崎腸桿菌、河生腸桿菌等均有分離。除陰溝腸桿菌和產氣腸桿菌以外的少見腸桿菌未發現醫院和人群的集中分布。CHINET腸桿菌屬菌種的分布及在血液標本中菌種的分布與國外報道一致，均以陰溝腸桿菌和產氣腸桿菌為主。CHINET腸桿菌屬細菌主要分離自呼吸道標本，占55.2%，而歐美的數據顯示在ICU和非ICU分離自呼吸道標本的比例分別為46.4%和17.6%［3］。本次分析發現，呼吸道標本是細菌最主要的標本來源，其中又以痰標本最多，痰標本質量對結果的影響至關重要。

表10　MDR和CRE菌株對抗菌藥物的耐藥率和敏感率Table 10 Susceptibility of MDR and CRE strains to antimicrobial agents

藥敏數據顯示，腸桿菌屬細菌對頭孢唑林和頭孢西丁耐藥率均＞90%，對亞胺培南、美羅培南和阿米卡星的敏感率＞80%，對哌拉西林-他唑巴坦和頭孢哌酮-舒巴坦的敏感率＞70%。中國美羅培南耐藥性監測項目（the Chinese Meropenem Surveillance，CMSS） 2003—2008年數據顯示，腸桿菌屬對亞胺培南和美羅培南的敏感率高（＞99.0%），對阿米卡星、哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦的敏感率分別為83.9%、76.6%和71.6%，對頭孢西丁的耐藥率高，達93.0%［4］。美國和歐洲 2009—2011年監測數據顯示，腸桿菌屬對亞胺培南、美羅培南和阿米卡星的敏感率均＞90%，美國ICU和非ICU分離株對哌拉西林-他唑巴坦的敏感率分別為76.0%和85.2%，而歐洲為59.7%和74.6%［3］。本研究結果與CMSS報道的數據一致。回顧CHINET 2005—2014年腸桿菌屬細菌對常用抗菌藥物的耐藥率變化，發現除美羅培南和厄他培南外，其他常用抗菌藥物的耐藥率在2011年后均顯著降低，而且來自痰標本的菌株分離率明顯下降，血液標本的菌株分離率明顯上升，開展抗菌藥物合理使用效果明顯。

來自不同科室的菌株耐藥性之間是否存在差異，我們比較主要科室ICU、內科、外科、門急診和兒科之間的耐藥率。結果顯示ICU分離株對頭孢菌素類藥物（頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟）、含酶抑制劑（頭孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦）、氨曲南及碳青霉烯類藥物（厄他培南、亞胺培南和美羅培南）的耐藥率顯著高于其他科室分離株，而兒科分離株對氨芐西林-舒巴坦、頭孢曲松、頭孢噻肟、厄他培南、阿米卡星、環丙沙星、左氧氟沙星、替加環素和甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率顯著低于其他科室分離株。ICU和外科的耐藥現象較內科和門急診嚴重，兒科分離株耐藥率最低。SADER等［3］2009－2011年數據顯示，美國ICU分離株對氨曲南、頭孢他啶、頭孢曲松和哌拉西林-他唑巴坦的敏感率顯著低于非ICU科室。不同科室分離菌株的耐藥率差異可能與藥物使用的選擇性壓力及不同的人群有關。

MDR的檢出率由2005年的13.9%下降到2014年的2.2%，可能與衛生管理部門對抗菌藥物合理使用專項整治活動有關。CHINET 2005－2008 年CRE檢出率為0，2009－2011年＜1%，2012—2014年為3%～5%，CRE檢出率呈明顯增高趨勢。CHINET 2012年CRE主要為肺炎克雷伯菌，較2010年增長2.2倍［2］，英國倫敦的監測數據顯示耐碳青霉烯類的腸桿菌科細菌由2009－2010年分離率2.2%上升到2011－2012年的11.5%，分離率顯著性升高（P＜0.001）［5］，CRE菌株的迅速蔓延是國內外共同面臨的嚴峻挑戰。分析MDR和CRE菌株的科室分布，發現MDR主要分布在ICU （9.3%）和外科（9.3%）。CRE菌株也主要分布在ICU（7.4%），可能與ICU患者的免疫狀態、住院時間及長期使用廣譜抗菌藥物有關。美國CDC關于CRE的防控指南指出，CRE一般不在健康人群中傳播，主要在住院患者中擴散，尤其是使用呼吸機、導尿管及靜脈插管的高危人群［6］。但是本次分析顯示，門急診均分離出CRE菌株，值得關注。有研究表明，患者病房和床位的頻繁更換、廣譜抗菌藥物的使用、侵襲性診療操作及患者本身嚴重的基礎疾病是CRE傳播或感染定植的危險因素［7］。腸桿菌科對碳青霉烯類藥物耐藥的主要機制為產碳青霉烯酶，尤其是KPC型碳青霉烯酶［2］。碳青霉烯酶往往由質粒介導，容易造成耐藥質粒在不同菌株之間傳播擴散。對CRE高發的醫院和科室，需對分離的菌株進行同源性分析，加強感控措施，遏制其傳播。美國CDC推薦的感控措施主要有：①醫護人員做好手衛生；②對CRE感染患者進行隔離，使用專門的醫療設備；③對患者減少侵襲性診療操作；④加強對碳青霉烯類藥物的監管；⑤實驗室主動篩選CRE菌株［6］。據文獻報道，CRE經脈沖場凝膠電泳分析，同一型別的耐藥菌株在醫院內存在克隆株傳播［8］。

特殊耐藥菌株的藥敏試驗結果顯示，MDR和CRE菌株對常用抗菌藥物耐藥現象嚴重，MDR株僅對亞胺培南、美羅培南和厄他培南的耐藥率＜30%，CRE僅對阿米卡星和環丙沙星的耐藥率＜35%。腸桿菌屬細菌出現多重耐藥現象，主要是與其產生ESBL和AmpC酶有關。腸桿菌屬產ESBL主要由質粒介導，少數由染色體介導，能夠滅活第三代頭孢菌素、氨曲南和青霉素類抗菌藥物。腸桿菌屬產AmpC酶主要由染色體介導，少數由質粒介導，是其對頭孢西丁耐藥的主要原因。AmpC酶的高水平表達同時合并外膜孔蛋白缺失可導致對多種抗菌藥物同時耐藥［8］。中國臺灣2010－2012年的一項CRE分析顯示，1 135株CRE菌株中，518株（45.6%）表達ESBL，704株（62.0%）表達AmpC，383株（33.7%）同時表達ESBL和AmpC［9］。對碳青霉烯類耐藥主要原因為菌株產生碳青霉烯酶，57株CRE菌株中37株表達IPM-8，17株表達KPC-2，2株表達VIM-1 和1株NDM-1［9］。本次分析未進行CRE菌株耐藥機制的研究，期待在日后的工作中加強監測。

回顧CHINET細菌耐藥性監測網2005－2014年的腸桿菌屬細菌監測數據，發現其特點主要有：①菌株主要分離自成年患者，占85.5%；②住院患者中分離菌株占95.2%；③標本分布主要為呼吸道標本，占55.2%，2011年后痰標本的菌株分離率明顯下降而血液標本的菌株分離率明顯上升；④對常用抗菌藥物的耐藥率與國內外報道一致；⑤2005－2014年耐藥率變化雖有輕微波動但整體呈下降趨勢，尤其2011年開展抗菌藥物合理使用專項整治活動后，大多數抗菌藥物的耐藥率明顯下降；⑥來自不同科室的分離株對常用抗菌藥物的耐藥率有差異，ICU耐藥現象嚴重；⑦MDR菌株分離率呈下降趨勢，但CRE菌株分離率呈上升趨勢。CHINET 2005－2014年10年間腸桿菌屬的耐藥率呈下降趨勢，可能是一種假象：或緣于本次研究的局限性，菌株主要分離自呼吸道標本，尤其是痰標本，痰標本的質量直接影響到結果的準確性；10年間CHINET網點醫院有更換，影響整體數據的縱向比較。

參考文獻：

［1］Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing［S］. 24th informational supplement， 2014， M100-S24.

［2］胡付品，朱德妹，汪復，等. 2012年中國CHINET碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌的分布特點和耐藥性分析［J］.中國感染與化療雜志，2014，14（5）：382-286.

［3］SADER HS， FARRELL DJ， FLAMM RK， et al. Antimicrobial susceptibility of Gram-negative organisms isolated from patients hospitalized in intensive care units in United States and European hospitals（2009-2011）［J］. Diagn Microbiol Infect Dis， 2014，78（4）：443-448.

［4］WANG H， CHEN M， NI Y， et al. Antimicrobial resistance among clinical isolates from the Chinese Meropenem Surveillance Study （CMSS）， 2003-2008［J］. Int J Antimicrob Agents， 2010，35（3）：227-234.

［5］FREEMAN R， MOORE LS， CHARLETT A， et al. Exploring the

［6］epidemiology of Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria in west London and the utility of routinely collected hospital microbiology data［J］. J Antimicrob Chemother， 2015， 70（4）：1212-1218.

CDC. Facility Guidance for Control of Carbapenem-resistant

［7］Enterobactervaceae （CRE）， CRE Toolkit ［EB/OL］. （2015-11）［2015-3-12］. http：//www.cdc.gov/hai/pdfs/cre/CRE-guidance-508.pdf， 2015-11.QIN X， YANG Y， HU F， et al. Hospital clonal dissemination of

［8］Enterobacter aerogenes producing carbapenemase KPC-2 in a Chinese teaching hospital［J］. J Med Microbiol， 2014， 63 （Pt 2）：222-228.陳中舉，孫自鏞，徐英春，等. 2010年中國CHINET腸桿菌

［9］屬細菌耐藥性監測［J］.中國感染與化療雜志，2012，12（3）：167-173.WANG JT， WU UI， LAUDERDALE TL， et al. Carbapenemnonsusceptible enterobacteriaceae in Taiwan［J］. PLoS ONE，2015， 10（3）：e0121668.

2. 北京協和醫院；

3. 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院；4. 復旦大學附屬華山醫院；

5. 安徽醫科大學第一附屬醫院；6. 上海交通大學附屬兒童醫院；7. 浙江大學附屬第一醫院；8. 甘肅省人民醫院；

9. 天津醫科大學總醫院；

10. 復旦大學附屬兒科醫院；

11. 廣州醫科大學附屬第一醫院；12. 四川大學華西醫院；

13. 昆明醫科大學第一附屬醫院；14. 新疆醫科大學第一附屬醫院；15. 北京醫院；

16. 中國醫科大學附屬第一醫院；17. 重慶醫科大學附屬第一醫院；

18. 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院；19. 內蒙古醫科大學附屬醫院。

生物檢測、細菌耐藥性監測及流行病學工作。

中圖分類號：R378.2

文獻標識碼：A

文章編號：1009-7708（2016）03-0275-09

DOI：10.16718/j.1009-7708.2016.03.007

收稿日期：2015-04-07 修回日期：2016-02-05

作者單位：1. 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院檢驗科，武漢 430030；

作者簡介：田磊（1980—），男，碩士，主管技師，主要從事微

通信作者：孫自鏞，E-mail：zysun@tjh.tjmu.edu.cn。

Antibiotic resistance profile of Enterobacter in hospitals across China: data from CHINET Antimicrobial Resistance Surveillance Program from 2005 through 2014

TIAN Lei， CHEN Zhongju， SUN Ziyong， XU Yingchun， ZHANG Xiaojiang， NI Yuxing， SUN Jingyong， WANG Fu， ZHU Demei， XU Yuanhong，SHEN Jilu， ZHANG Hong， KONG Jing， YANG Qing， WEI Lianhua， WU Ling， HU Zhidong， LI Jin，WANG Chuanqing， WANG Aimin， ZHUO Chao， SU Danhong， XIE Yi， KANG Mei， SHAN Bin， DU Yan，ZHANG Zhaoxia， JI Ping， HU Yunjian， AI Xiaoman，CHU Yunzhuo， TIAN Sufei， JIA Bei， HUANG

Wenxiang， YU Yunsong， LIN Jie， HAN Yanqiu， GUO Sufang. （Department of Laboratory Medicine， Tongji Hospital， Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China）

Abstract:Objective To investigate the distribution and antibiotic resistance profle of clinical Enterobacter isolates using the data from CHINET during the period from 2005 through 2014. Methods A total of 20 558 clinical strains of Enterobacter spp. were collected from 2005 to 2014 in CHINET Antimicrobial Resistance Surveillance Program. Antimicrobial susceptibility testing was performed with Kirby-Bauer or minimum inhibitory concentration method. The results were analyzed according to CLSI 2014 breakpoints. Results Enterobacter cloacae and Enterobacter aerogenes accounted for 71.1% （14 617/20 558） and 20.1% （4 129/20 558） of all the Enterobacter isolates， respectively. The proportion of Enterobacter spp. increased with time from 3.5% in 2005 to 4.3% in 2014. The main source of the isolates was respiratory tract， accounting for 55.2% （11 358/20 558）. More than 90% of the Enterobacter isolates were resistant to cefazolin and cefoxitin， but less than 30% of the strains were resistant to cefepime，piperacillin-tazobactam， cefoperazone-sulbactam， amikacin， gentamicin， ciprofoxacin， meropenem， imipenem and ertapenem. The Enterobacter isolates showed a trend of declining resistance to most antibiotics except ertapenem and meropenem. The resistance profle of Enterobacter isolates varied with departments where they were isolated. The strains from ICU and Department of Surgery were relatively more resistant to antibiotics. The prevalence of multi-drug resistant （MDR） strains was decreasing， but the prevalence of carbapenem-resistant Enterobacter （CRE， resistant to any of imipenem， meropenem or ertapenem） was increasing. The MDR and CRE strains were primarily isolated from ICU and Department of Surgery. At least 30% of the MDR Enterobacter strains were resistant to any of the antimicrobial agents tested except meropenem， imipenem and ertapenem and at least 35% of the CRE strains were resistant to any of the antimicrobial agents tested except amikacin and ciprofoxacin. Conclusions The Enterobacter isolates in CHINET Antimicrobial Resistance Surveillance Program showed decreasing resistance to most of the antimicrobial agents tested since 2011， but the prevalence of CRE strains increased progressively. Effective measures should be carried out to prevent the spread of CRE strains in hospitals.

Key words:bacterial resistance surveillance； Enterobacter； carbapenem-resistant Enterobacter