熱毒平顆粒制備工藝的優化

黃官家，葉　華，鄭沁鈊，嚴錦賢（福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州 350003）

熱毒平顆粒制備工藝的優化

黃官家，葉華，鄭沁鈊，嚴錦賢
（福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建 福州 350003）

熱毒平顆粒；制備工藝；優化

熱毒平顆粒是由生石膏、金銀花、玄參、生地黃、連翹、梔子等12味中藥組成的復方制劑，具有清熱解毒、涼血利咽的功效，治療流感、上呼吸道感染及各種發熱疾病。熱毒平顆粒來源于《中華人民共和國衛生部藥品標準》中藥成方制劑第20冊（WS3-B-3965-98）［1］，原制備工藝是：12味藥材，加水煎煮2次，第1次2 h，第2次1 h，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.28～1.32（50～60℃）清膏。將清膏低溫真空干燥，粉碎成細粉，加入輔料混勻，干壓制粒，分裝，即得。提取工藝方面，先前制備方法中未規定藥材煎煮時的加水量。我們在原有工藝基礎上著重對水提取藥材的加水量進行考察，在成型工藝方面，原制法采用干壓制粒，工序復雜，成本較高［2-4］，我們將其改進為常用且易操作的濕法制顆粒，并對輔料、顆粒流動性、吸濕率等影響成品質量的關鍵步驟進行考察，確定了工藝參數。

1　儀器與試藥

1.1儀器 DIONEXUltiMate3000高效液相色譜儀（美國熱電有限公司）；STN-300型中藥回流提取濃縮機組（福州三晟制藥設備有限公司）；AL104/01型分析天平 （梅特勒-托利多儀器上海有限公司）；CT-HW-Ⅳ型熱風循環烘箱（煙臺制藥機械有限公司）；SB 4200DT型超聲清洗儀（寧波新芝生物科技股份有限公司）；6202型高速粉碎機（北京燕山正德機械設備有限公司）；YK-160型搖擺顆粒機 （常州先鋒干燥設備有限公司）；GH-200型槽形混合機（甘肅天水華圓制藥設備科技有限公司）；DXDK40Ⅱ型自動顆粒包裝機（天津三橋包裝機械股份合作公司）。

1.2試藥黃芩苷對照品 （中國藥品生物制品檢定所，批號：110715-201016）；糊精（山東聊城阿華制藥有限公司）；蔗糖（福建中糖糖業發展有限公司）；藥材購自安徽協和成藥業飲片有限公司；甲醇為色譜純，其它試劑為分析純；實驗用水為純化水。

2　方法與結果

2.1水提取工藝中加水量的考察在煎煮時間、提取次數均已確定的條件下 （加水煎煮2次，第1 次2 h，第2次1 h），采取單因素試驗，以黃芩苷含量、干膏得率為指標，對提取溶劑的加入量進行試驗并優化。按處方比例稱取規定重量的藥材，共取3份，按表1安排試驗。

表1　熱毒平顆粒制備工藝加水量考察試驗安排表

將上述試驗提取液濃縮至適量，置于500 mL的瓶中，定容，測定黃芩苷含量及干膏得率，分析確定最佳提取工藝。

2.1.1黃芩苷的含量測定［5］

2.1.1.1色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.1%磷酸溶液（47∶53）為流動相；檢測波長為278 nm；柱溫35℃。理論板數按黃芩苷峰計算應不低于2 500。

2.1.1.2對照品溶液的制備取黃芩苷對照品適量，精密稱定，加50%乙醇制成每1 mL含黃芩苷0.06 mg的溶液，即得。

2.1.1.3供試品溶液的制備精密吸取濃縮液10 mL，置具塞錐形瓶中，水浴蒸干，精密加入50%乙醇75 mL，稱定重量，超聲處理60 min，放冷，再稱定重量，用50%乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液。

2.1.1.4測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μL，注入高效液相色譜儀，測定，即得。每份試驗平行做2次，結果取平均值。

2.1.2干膏得率的測定精密吸取10 mL濃縮液置于已干燥至恒重的燒杯中，在水浴上蒸干后移至電熱恒溫干燥箱中（105℃）干燥2 h，取出，放冷，稱重，測得干膏量，計算干膏得率。

2.2水提取工藝試驗結果分析單因素試驗結果見表2。

表2試驗結果表明，試驗號2第1次加水10倍量提取，第2次加水8倍量提取，所得的黃芩苷含量最高，試驗號2、3的干膏得率相差不大。另外，從實際生產中考慮到節約能源、省工、省時，故確定第1次加入10倍量水，第2次加入8倍量水。

2.3濃縮、干燥工藝考察從處方藥物特性出發，結合現有設備及生產技術，確定生產中水提取液采用減壓濃縮，濃縮條件為：溫度60～70℃，真空度-0.05～-0.09 MPa，濃縮至相對密度為1.28～1.32 （60℃）清膏。濃縮后的清膏在50℃～60℃干燥。

2.4出膏率考察根據優選出的工藝條件，對提取藥材的出膏率進行考察。按處方比例分別稱取1/5、2/5、1個處方量藥材，以優選出的工藝條件進行提取、濃縮、干燥，測定藥材出膏量，計算干膏得率。實驗結果表明，藥材提取的出膏率為12%左右，結果見表3。

表2　加水量試驗結果

表3　出膏率考察試驗結果

2.5輔料的選擇蔗糖和糊精是顆粒劑最常用的輔料，可溶于熱水，具有稀釋、吸收、矯味等作用。筆者選取蔗糖和糊精作為賦形劑，對蔗糖、糊精的用量進行考察。平行取3份相當于1/2處方量的干膏粉130 g，加入不同比例的蔗糖和糊精調整至500 g，用60%的乙醇制軟材，過14目篩制粒，于60℃烘干，過12目篩整粒。以制得顆粒的性狀作為考察指標，篩選結果見表4。

表4　蔗糖、糊精用量考察

結果顯示，3份干膏粉均能順利制成顆粒，當加入280 g蔗糖和90 g糊精制粒時口感最佳，故選擇1個處方量的藥粉加入560 g蔗糖、180 g糊精，混勻后制備顆粒。

2.6顆粒流動性考察采用固定漏斗法測定顆粒的休止角，考察顆粒的流動性，用以判斷顆粒能否順利分裝。方法為將漏斗固定于水平放置的繪圖紙的上方一定距離，漏斗下口距繪圖紙的高度（H）為4 cm，小心地將顆粒倒入漏斗中，一直到漏斗下形成的圓錐體的尖端接觸到漏斗的下口為止，圓錐體底面的直徑（2R）可由繪圖紙上測出。根據tanɑ＝H/R計算休止角ɑ。經測定，顆粒的休止角為37°，表明顆粒流動性良好。

2.7顆粒吸濕性檢查取本品3份，每份3 g，精密稱定，分別置于3個已干燥至恒重的量瓶中，鋪成一薄層，再將其置于藥品穩定性試驗箱中，控制25℃恒溫，分別在表5所列的相對濕度下，放置2 h，取出，稱重，計算吸濕量、吸濕率，結果見表5。

表5　不同相對濕度顆粒吸濕量

由表5可見，本品在相對濕度大于65%時的吸濕性明顯增強，而相對濕度在55%以下時則吸濕性較弱。為保證生產的順利進行，生產中顆粒分裝工序應控制環境相對濕度55%以內。

3　中試工藝驗證

在上述實驗室工藝優化試驗的基礎上，分3個批次進行中試生產，每批投料10倍處方量，對3個批成品率及黃芩含量進行考察，結果表明該制劑的生產工藝穩定、可行，適合生產。中試生產數據見表6。

4　小結與討論

不少中藥制劑的現行制備工藝存在加入溶媒量、提取時間等參數模糊，提取、濃縮、烘干溫度及壓力波動較大等問題［10］，這與中藥制劑的規范化生產的趨勢不符。要改變傳統中藥制劑“粗、大、黑”的生產模式，提高流程的精準性，首先要通過試驗研究，將傳統中藥生產工藝中模糊的參數精準化，便于整個生產過程的質量控制。熱毒平顆粒原標準來源于《中華人民共和國衛生部藥品標準》，制備工藝未規定藥材提取的加水量。因此，筆者在進行工藝改進時，① 針對加水量進行單因素試驗；② 結合處方藥物特性、車間實際生產條件、設備，通過實驗研究，將干壓制粒法改為濕法制粒；③ 對提取液的濃縮干燥工藝、輔料、顆粒流動性和吸濕性進行針對性的試驗、評價；④ 制備3批成品進行工藝驗證試驗，各項指標均符合《中國藥典》2010版一部對顆粒劑的質量要求。研究證實該工藝穩定、可行，達到簡化工序、節約成本、提高產能的目的。

［1］中華人民共和國衛生部藥典委員會.中華人民共和國衛生部藥品標準·中藥成方制劑（第20冊）［S］.1998：283-283.

［2］陳淑萍.中藥顆粒劑的發展與制備工藝的改進研究［J］.化工管理，2014，21（7）：180-182.

［3］謝秀瓊.中藥新制劑開發與應用 ［M］.北京：人民衛生出版社，2002：141.

［4］閆芳，趙娟，郭立新，等.干法制粒技術在中藥制劑中的應用［J］.中國醫藥指南，2013，11（27）：220-221.

［5］中華人民共和國藥典委員會.中國藥典［S］.一部.北京：化學工業出版社，2010：282，71，205，108，115.

［6］賴智捷，鞏江，路鋒，等.石膏藥學研究新進展［J］.遼寧中醫藥大學學報，2011，13（3）：42-44.

［7］馬強，李曉晶，丁海東，等.不同配伍條件下麻杏石甘湯中鈣離子溶出規律［J］.中國實驗方劑學雜志，2011，17（8）：67-70.

［8］王鳳霞.石膏的藥性功效及臨床應用文獻整理研究［D］.北京：北京中醫藥大學，2015.

［9］吳清和.中藥藥理學［M］.北京：科學出版社，2005：39.

［10］程之永，唐旭東，萬斌.傳統中藥提取工藝流程設計與現代制藥設備的結合［J］.中國現代中藥，2015，17（5）：418-423.

R284.2

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1000-338X（2016）01-0021-03

2015-12-29

黃官家（1979—），男，主管中藥師，主要從事中藥質量標準研究。