從閱讀基因到編寫基因

王平

1990年在美國科學家主導下，人類基因組計劃（HGP）啟動，中國研究人員參與其中1%的任務，該計劃到2003年基本結束，重點是對人的基因組測序，也就是讓人能夠“閱讀”人類自身的基因組。今天，這種基因組測序也擴到多種生物，讓人能對更多的動植物的基因組進行測序和閱讀。

現在，美國一些研究人員提出了更為雄心勃勃的計劃——編寫和合成人的基因組，不過這一計劃也引發了爭論。一些人擔心，如果能編寫人的基因組，也就有可能按人的基因組來合成人，這樣的人既無父親也無母親。

合成人類基因組的動機

2016年5月，超過130名科學家、律師與企業家在美國哈佛大學召開秘密閉門會議，探討在10年內合成一條完整的人類基因組。與會者被要求不聯系媒體，不在社交媒體上發帖，但事件遭兩名科學家曝光，引發軒然大波。

這個計劃稱為“人類基因組編寫計劃”（HGP-write），研究團隊由紐約大學合成生物學家博科、馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院基因組學家丘奇和加利福尼亞州圣拉斐爾市歐特克研究中心商業設計工作室未來學家赫塞爾領銜。這項計劃將由新成立的一個獨立非營利性組織“工程生物學示范中心”執行。這是一個國際性科研項目，已經籌集到1億美元經費，研究人員希望未來能吸引更多資金以完成這一宏偉的科研項目，但經費可能會少于此前人類基因組花費的30億美元。

人類基因組編寫計劃又被稱為“HGP2：人類基因組合成計劃”，計劃的核心是，根據人類基因組計劃閱讀出來的組成人類基因組的30億個堿基對的順序來編寫一個人類基因組，換句話說，就是科學家考慮用化學物質（堿基）來建造一個人類基因組，創造出人工合成的人類染色體。

由于這一計劃非常龐大，工程艱巨，因此該計劃需要分好幾步來完成，而近期的目標是合成1%的人類基因組，并提出6個先行項目，包括構建特定染色體或復雜癌癥基因型從而更全面地模擬人類疾病、修改豬基因組以用于異種器官移植等。

研究人員指出，編寫人類基因組可以為生命研究、治病救人和人的健康長壽帶來重大益處。例如，生物醫學研究可以利用培養皿里的合成細胞來進行，無需使用來自人類志愿者或動物的細胞。具體而言，通過人工合成細胞，可以培育出供移植的人類器官，同時通過全基因組重編碼賦予合成細胞對抗病毒的免疫力，而且通過細胞工程技術賦予合成細胞抗癌能力。此外，還可以通過合成細胞研發抗御和治療各種疾病，如癌癥、艾滋病、瘧疾等疾病的疫苗和藥物，以及研發出治療許多罕見病和遺傳病的基因療法，如地中海貧血、肌肉萎縮性側索硬化癥等。例如，如果能編寫人類基因組，就可能知道引發地中海貧血、肌肉萎縮性側索硬化癥等的基因有哪些，從而利用基因剪刀修剪和替換這些致病基因，根治這類疾病。

經濟成本和技術問題

研究人員估計，合成一套人類基因組需要的費用不會超過30億美元，而且，隨著基因測序和研究技術的發展，合成人類基因組的花費會越來越少。

在2003年，組裝一個堿基對需要4美元，但是，現在這一費用已降到3美分。這意味著，按過去的一個堿基對4美元計算，組裝30億個堿基對要花費120億美元的話，現在則可以降低到9000萬美元。而且，由于組裝費用會逐漸下降，未來20年，合成人類基因組的費用可能會降到10萬美元。

費用的降低意味著組裝人類基因組會像現在閱讀（測序）人類基因組一樣變得普通和平常。現在，對一個人進行全基因組測序的費用已經降到1萬元人民幣。

不過，編寫或合成人類基因組最關鍵問題是技術，目前的技術能否勝任人類基因組的合成呢？研究人員認為，技術沒有問題，而且，人類已經合成過其他低級生物的基因組，并激活了這種合成的基因組，產生了人工合成生命。

2010年5月，美國基因專家、人類基因組計劃的創始人和完成者之一克雷格·文特爾等人在美國《科學》雜志報道，他們首創了一個人工生命——辛西婭，這是人造的首例能夠自我復制的細胞。辛西婭是一個山羊支原體細胞，但細胞中的遺傳物質卻是依照另一個物種——蕈狀支原體的基因組人工合成而來，產生的人造細胞表現出的是蕈狀支原體的生命特性。

然而，這個生命的級別太低，只是一個原核細胞。不過，2014年，當時還在美國約翰霍普金斯大學的杰夫·博科等人在3月28日出版的《科學》雜志上報告說，他們成功合成出一條功能性的酵母菌染色體，這是一個更高級的人造生命——真核細胞生命。合成這一生命歷時7年，研究人員使用計算機模擬出酵母菌16個染色體中最小的一個染色體synⅢ。synⅢ是研究人員對酵母菌的染色體Ⅲ進行了500多處修改后獲得的版本，他們剔除了近4.8萬處重復片段以及所謂的“垃圾DNA”，并在DNA上添加了標簽，以便將天然DNA和合成DNA區分開來。

研究人員隨后將合成染色體整合進啤酒的酵母菌中，并發現擁有合成染色體的酵母菌相當正常，與野生酵母細胞的表現幾乎一模一樣。盡管合成的只是酵母菌16條染色體中的1條，但已經表明，用人工構建一個完整的真核細胞基因組并讓其成為有生命的細胞已經是一種現實。

有了這些合成生命的技術和經驗，現在研究人員合成人類基因組也問題不大，因為合成人類基因組是在按照已經對人類基因組測序的基礎之上進行的。

無父無母的人會出現嗎？

神話《西游記》中的孫悟空是從一塊石頭中孕育出來的無父無母之猴，既然可以根據人的30億對堿基進行組裝以合成一條完整的人類基因組，是否也可以由此合成一個無父無母的像孫悟空的人呢？例如，按照愛因斯坦的基因組來合成愛因斯坦。不過，如果可以合成人，那么誰來決定合成人以及控制合成的過程？

盡管合成完整的人類基因組并不意味著合成人，但是這表明，人工合成生物學意義上的人已經沒有多少障礙，從這個意義看，合成人將引發巨大的震撼。合成人不只是在技術上更復雜和先進，而且在探尋生命起源上更能接近生命本質。以前所提的克隆人只是用一個人的細胞核以無性繁衍的方式復制自我，但合成人卻可以時空大騰挪，既可以用既有的一個人的DNA為藍圖合成人，也可以由無數人的DNA為藍圖設計，只要符合人的DNA中30億個堿基對裝配順序和規律，還可以無中生有，合成與人相似的并優于人的生命。

問題是，按人類DNA的順序組裝好基因組后，它是否能成為生命？生命的本質在于自我復制、繁衍、發育、新陳代謝。具體而言，生命必須有一個容器，如細胞的細胞膜、人的身體等；而且生命能進行新陳代謝，可在酶的催化作用下跟環境進行物質和能量的交換；同時生命具有可以被儲存和復制的化學指令，這些指令控制著生命活動，并且能復制遺傳。如果人工組裝好的人類基因組不能復制和繁衍，就不可能有新生命的誕生。

不過，文特爾和博科等人的研究已經證明，按照支原體和細菌的堿基順序合成一個新的基因組后，可以激活成為一個新的生命。現在，能夠合成人類基因組后，也意味著一條完整的人的基因組可以放入細胞裝置中激活、復制、孕育，當發育到胚胎時，可以置入人工子宮或代孕母親體內，發育成一個沒有父母的人。

事情沒有那么簡單

對于合成無父無母的人，也有一些研究人員提出了相反的看法，由于合成人類生命相當復雜，在很長的時間內都不可能實現。

合成人類基因組首先得按照精確測定的人類基因組的堿基對來進行，盡管現在對人的基因組的測序已經很精確，但由于技術的局限，有一些地方還是不夠精確。如果設計的藍圖不精確，由此組裝出來的人類基因組也可能不精確，因此要讓這樣的基因組激活并擁有生命的本質和現象還比較困難，或者說如果有生命現象，也會走樣。

另外，現在人類合成基因組的技術能力還有限，短期內無法合成人類如此長的基因組，即便將來技術改進了，如何把合成的基因組按人類染色體的結構包裹在一個細胞的細胞核里面，并成為有功能的細胞，也很困難。而且，讓這樣的細胞激活并分裂繁殖，成為一個胚胎，再發育為人，這種情況更是難上加難。

另外的一些問題雖然看起來并非關鍵，但也影響到組裝成的人類基因組是否可以產生生命，這就是如何組裝人類基因組的一些配件。一是如何裝配端粒。端粒是存在于真核細胞染色體（細胞核DNA）末端的一小段DNA-蛋白質復合體，它與端粒結合蛋白一起構成了特殊的帽子結構，作用是保持染色體的完整性和控制細胞分裂周期。人的細胞染色體的末端也有端粒，因此合成人類基因組并組裝成細胞核染色體后，如何組裝和配置端粒也是一個問題。

另一方面，無論是人還是其他高級哺乳動物的生命在孕育時不只是需要按照細胞核DNA（染色體）的基因順序和指令來產生，還要按照細胞質里面的線粒體DNA來孕育生命。因為，線粒體基因組能夠單獨進行復制、轉錄及合成蛋白質。人的線粒體基因組全序列共有16569對堿基，它們參與編碼一些蛋白質，如細胞色素b、細胞色素氧化酶的3個亞基、ATP酶的2個亞基以及NADH脫氫酶的7個亞基。

不過，線粒體自身結構和生命活動，如編碼蛋白質都需要細胞核基因的參與并受其控制，這表明，真核細胞內的兩個遺傳系統（一個在細胞核內，一個在細胞質內）是相互影響的，但最終受到細胞核基因組的主宰。因此，如果合成人類基因組后，沒有線粒體基因組參與合成生命，這樣的生命可能也無法真正孕育出來，或者即便孕育出來，也是不完整的。

合成生命是否會威脅人類？

盡管如此，人們還是相信，合成生命可能只是時間問題，一旦人類基因組合成以及解決了諸如端粒和線粒體基因組的配置后，無父無母的人就會出現。那么，他們對人類是福還是禍？

這可以用文特爾創造新生命之后的情況來解釋。文特爾的辛西婭（合成支原體）問世沒幾天，美國國會眾議院能源和商務委員會就要求文特爾出席特別聽證會。不僅如此，美國總統奧巴馬在辛西婭問世后立即要求美國生物倫理委員會“督察此事”，“評估此研究將給醫學、環境、安全等領域帶來的任何潛在影響、利益和風險，并向聯邦政府提出行動建議”。

在聽證會上，文特爾表示：“當這些生命被創造出來時，它們將非常脆弱。讓它們在實驗室里存活一個小時將是一項巨大的成就。但如果說它們會走出實驗室、甚至主宰我們，這是絕對不可能的。”同時，美國加利福尼亞大學分子生物學教授戴維·迪默也為人造生命背書。他指出，人類制造的任何東西都不可能與那些在自然界中進化了30億年的生物競爭。

研究人員信誓旦旦地稱，自然界本身就是一名已經存在的專家，它在創造可對人類造成極大危害的微生物。人造生命（合成生物學）的最新進展并不一定會把我們帶到比現有技術或自然界本身更接近傷害的道路。

與此相似，人類合成自身基因組的能力和技術也遠不如生命自身的合成能力。現在，一個化學家要花上3分鐘才能合成DNA的一個堿基，但是，細胞僅僅只需要1秒鐘就能合成有上千個堿基長度的基因。一個人類細胞分裂一次就能完成人類全基因組的合成，而且這基本上還是一個免費的過程。所以，人類在合成生命上的作為顯然是非常低級的。

話雖如此，現在研究人員需要事先評估，一旦人工合成的人類基因組能被激活并孕育成人，將對人類社會有哪些益處和弊端，甚至危害，對于后者，是否有足夠的措施進行防范。

因此，人類基因組編寫計劃的倡導者，如博科和丘奇等人提出，現在是時候構建“基因組規模工程的技術及其倫理框架”了。針對人類基因組編寫計劃可能帶來的倫理、法律和社會影響，研究人員認為，倫理和法律框架既要由各方面的專家參與，更需要讓公眾從一開始就參與。同時，人類基因組計劃在開啟之初也曾被一些人認為有爭議性，但現在被視為是最偉大的探索壯舉之一，因為該計劃讓科學和醫學發生了革命性變化。

同樣，如果人類基因組編寫計劃能夠實施，未來對人類社會、生物醫學、健康和治療的影響也將意義深遠。

【責任編輯】張田勘