藥物延壽靠譜嗎？

冬雪

延年益壽是所有人的追求，現(xiàn)在生物醫(yī)學(xué)研究為延年益壽提供了一些實(shí)際可行的方案：一是改變基因，二是改變生活方式，三是服用藥物。但是，現(xiàn)代的藥物并非中國(guó)古時(shí)的長(zhǎng)生丹。現(xiàn)在，經(jīng)過(guò)科學(xué)實(shí)驗(yàn)證明有一些藥物能延長(zhǎng)動(dòng)物壽命，其中兩種藥物的延壽效果比較明顯，一個(gè)是雷帕霉素，另一個(gè)是二甲雙胍。

雷帕霉素的神奇作用

1964年，加拿大一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，存在于智利雷帕努伊島（又名復(fù)活節(jié)島）的土壤細(xì)菌分泌物中的一種物質(zhì)具有抗真菌的作用，于是被命名為雷帕霉素（rapamycin，又名西羅莫司）。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素是由土壤鏈霉菌分泌的次生代謝物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于三烯大環(huán)內(nèi)酯類化合物。

1999年，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)雷帕霉素上市，原因并非雷帕霉素有抗菌作用，而是因?yàn)樗且环N免疫抑制劑。雷帕霉素在臨床試驗(yàn)中顯示出強(qiáng)大的免疫抑制作用，它可代替已在臨床使用30多年的環(huán)孢素。而且與環(huán)孢素相比，雷帕霉素口服液的劑量更小（每次僅需服2～3毫克）、抗排異作用更強(qiáng)，副作用更少。因此，雷帕霉素上市以后迅速成為世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制劑。

后來(lái)，雷帕霉素的作用逐漸擴(kuò)大，在今天似乎成為一種神藥，具有多種效應(yīng)，例如：免疫抑制、治療癌癥、防止瘢痕產(chǎn)生、改善心臟功能、延年益壽等。

今天人們對(duì)雷帕霉素最感興趣的是其延年益壽的效果，一系列研究結(jié)果表明，雷帕霉素抗衰老的作用令人鼓舞。2009年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的一項(xiàng)大規(guī)模研究結(jié)果在《科學(xué)》雜志發(fā)表。這項(xiàng)研究由3個(gè)抗衰老研究單位同時(shí)進(jìn)行，研究團(tuán)隊(duì)包括安阿伯市密歇根大學(xué)的生物老年病學(xué)家米勒及緬因州巴爾港杰克遜實(shí)驗(yàn)室的遺傳學(xué)家哈里遜等。

研究結(jié)果顯示，雷帕霉素能夠使小鼠的壽命延長(zhǎng)9%～14%。這是首次證明一種藥物能夠延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物的生命周期。雷帕霉素能延長(zhǎng)小鼠壽命的重要原因在于，可以減緩肌腱的硬化速度和肝臟功能的退化速度，而這兩個(gè)表征恰恰是衰老的兩大標(biāo)志。此后，另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)又證明，雷帕霉素對(duì)年老小鼠心臟功能有改善效果。

通過(guò)緩減肌腱的硬化和肝臟的退化，以及增強(qiáng)心臟功能，雷帕霉素起到了延緩衰老、增加壽命的作用。不過(guò)，這只是在小鼠身上獲得的結(jié)果。

延長(zhǎng)狗的壽命

此后，對(duì)雷帕霉素延年益壽的研究從小鼠轉(zhuǎn)移到了狗。美國(guó)華盛頓大學(xué)的卡伯雷林等人在2015年進(jìn)行的一項(xiàng)研究現(xiàn)在得出了進(jìn)一步的結(jié)論，雷帕霉素能延長(zhǎng)狗的壽命。在此之前，他們已經(jīng)對(duì)32只中年黃金獵犬、拉布拉多犬和德國(guó)牧羊犬進(jìn)行服用雷帕霉素的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，大型犬可以多活2～3年。但是，這只是對(duì)大型犬類的研究，當(dāng)時(shí)推論小型犬服用雷帕霉素可能多活4年以上。

后來(lái)，研究人員使用寵物狗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，原因在于寵物狗的生活狀態(tài)和習(xí)慣比起小鼠更加貼近人的生活，同時(shí)寵物狗的壽命比實(shí)驗(yàn)鼠長(zhǎng)，一般在10～13年，研究的結(jié)果對(duì)人更有參考價(jià)值，而且如果藥物能延緩寵物狗的衰老，那么它能陪伴人的時(shí)間更長(zhǎng)。

這項(xiàng)研究原本有40只寵物狗報(bào)名，在排除了16只有心臟疾病的狗后，實(shí)際參與實(shí)驗(yàn)的狗有24只，它們每天服用3次雷帕霉素藥片，同時(shí)有相同數(shù)量的對(duì)照組狗參與，10周后對(duì)兩組狗的心電圖進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示，服用雷帕霉素藥片的狗心臟功能都得到了提升，未用藥的狗心臟功能沒(méi)有改變。而且剛開(kāi)始心臟功能較差的狗用藥后心臟功能也得到了改善。以心臟功能改善來(lái)推算，寵物狗這類小狗服用雷帕霉素的確比不服藥的狗可能延長(zhǎng)壽命約4年。

根據(jù)這項(xiàng)研究和以前的研究結(jié)果，研究人員得出一個(gè)結(jié)論，雷帕霉素延長(zhǎng)哺乳動(dòng)物的壽命是明確的。那么，雷帕霉素的作用機(jī)理何在？

作用機(jī)理

盡管雷帕霉素的作用機(jī)理還有待探索，但現(xiàn)在的研究表明，雷帕霉素抗病抗衰老的機(jī)理在于，通過(guò)mTOR信號(hào)調(diào)控多種生理和生命現(xiàn)象。mTOR即哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（靶標(biāo)），是一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶（PIKK）蛋白質(zhì)家族成員。mTOR可以整合營(yíng)養(yǎng)、能量及生長(zhǎng)因子等多種細(xì)胞外信號(hào)，參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成等生物過(guò)程，特別是能參與細(xì)胞凋亡及自噬、蛋白質(zhì)合成、免疫、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及代謝等。

mTOR在生物體有兩種復(fù)合物，一是mTORC1，另一是mTORC2。此前的多項(xiàng)研究提示，雷帕霉素延緩衰老的明確機(jī)制是抑制mTORC1活性，同時(shí)也會(huì)破壞mTORC2的功能，從而激活胰島素介導(dǎo)的肝臟糖異生作用。

雷帕霉素可以延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命，但能否延長(zhǎng)人的壽命呢？要回答這個(gè)問(wèn)題，就需要通過(guò)人體試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)雷帕霉素的作用。此前已經(jīng)有另一種藥物在美國(guó)獲得批準(zhǔn)進(jìn)行人的抗衰老試驗(yàn)，這就是美國(guó)阿爾貝特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的巴茲來(lái)等人進(jìn)行的二甲雙胍抗衰老的臨床試驗(yàn)研究。這項(xiàng)研究招募了3000名年齡在70～80歲的志愿者參加，研究結(jié)果還要等待較長(zhǎng)時(shí)間才能揭曉。顯然，雷帕霉素也需要有這么一個(gè)人體試驗(yàn)過(guò)程。

雷帕霉素能否成為可使用的抗衰老藥還在于，要解決它的雙向或多重作用，因?yàn)樗幬锏淖饔糜幸焕赜幸槐住＠纾着撩顾貢?huì)同時(shí)作用于mTORC1和mTORC2，在延緩衰老的同時(shí)，也會(huì)引發(fā)糖尿病的癥狀，所以需要阻斷其對(duì)mTORC2的作用。此外，還要考慮雷帕霉素的其他副作用，以及是否有劑量依賴性。不過(guò)，另一個(gè)值得關(guān)注的是，表面上以藥物來(lái)延年益壽不涉及基因改變，但實(shí)際上，雷帕霉素等藥物也是在通過(guò)基因作用而實(shí)現(xiàn)抗衰老的功能。

2013年，美國(guó)加利福尼亞州諾瓦托巴克老年研究所的潘卡杰·卡帕伊等人對(duì)秀麗隱桿線蟲(chóng)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，改變兩個(gè)基因通道可以極大延長(zhǎng)線蟲(chóng)的壽命，相當(dāng)于讓人活到400～500歲。這兩個(gè)基因通道一個(gè)是雷帕霉素的mTOR通道，這一基因的單一改變能夠延長(zhǎng)秀麗隱桿線蟲(chóng)壽命的30%，另一個(gè)通道是胰島素信號(hào)通道，改變這個(gè)通道能夠讓線蟲(chóng)壽命增加一倍。但是，將兩者結(jié)合起來(lái)，能讓線蟲(chóng)的壽命提高5倍。

這種改變基因而使動(dòng)物極大延長(zhǎng)壽命的結(jié)果可能也會(huì)有副作用，因此，需要防止改變?nèi)祟惢蚝罂赡茉斐傻母弊饔谩?/p>

二甲雙胍延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命

二甲雙胍（metformin）是著名的降糖藥，主要用來(lái)治療2型糖尿病，但它對(duì)非酒精性脂肪肝及癌癥等多種疾病也有潛在治療效果。此外，對(duì)線蟲(chóng)、大鼠、小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍都能延長(zhǎng)它們的壽命。更神奇的是，二甲雙胍還能延長(zhǎng)糖尿病病人的壽命。

英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院健康老齡化研究所的卡布雷諾研究團(tuán)隊(duì)于2013年3月28日在《細(xì)胞》雜志發(fā)表一項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍能延長(zhǎng)線蟲(chóng)的壽命。研究人員將線蟲(chóng)與大腸桿菌共同培養(yǎng)，隨后檢測(cè)了二甲雙胍對(duì)于這些線蟲(chóng)的影響。他們發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)共同培養(yǎng)的大腸桿菌對(duì)藥物敏感時(shí)，用二甲雙胍處理的線蟲(chóng)才會(huì)更長(zhǎng)壽。這說(shuō)明，二甲雙胍是通過(guò)模擬節(jié)食效應(yīng)，減慢了衰老過(guò)程。

研究人員發(fā)現(xiàn)，用二甲雙胍處理會(huì)破壞大腸桿菌代謝葉酸（一種維生素B）和甲硫氨酸（一種蛋白質(zhì)構(gòu)件）的能力，由此限制了線蟲(chóng)獲取營(yíng)養(yǎng)物，使線蟲(chóng)處于一種限制飲食的環(huán)境，從而讓線蟲(chóng)能夠更長(zhǎng)壽。這也從另一個(gè)角度證明了過(guò)去的節(jié)食可以延壽的假說(shuō)。這項(xiàng)研究給予線蟲(chóng)二甲雙胍的時(shí)間為6天，相當(dāng)于線蟲(chóng)正常壽命的三分之一左右，說(shuō)明即便二甲雙胍可以延長(zhǎng)壽命，也需要在一生的三分之一時(shí)間服用，因此，還不知道這種用藥方式是否對(duì)人適用。

此外，比利時(shí)研究人員對(duì)線蟲(chóng)的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以延長(zhǎng)線蟲(chóng)的壽命，但作用機(jī)理卻不太相同。比利時(shí)魯汶天主教大學(xué)的荷斯等人發(fā)表于2014年6月17日《美國(guó)科學(xué)院院刊》上的一項(xiàng)研究表明，二甲雙胍能延緩線蟲(chóng)的衰老。在正常情況下，線蟲(chóng)會(huì)慢慢衰老，身體變小，全身產(chǎn)生褶皺（像人在老年時(shí)的外貌一樣），運(yùn)動(dòng)能力慢慢降低。但是讓線蟲(chóng)服用二甲雙胍后，其身體尺寸的變小速度以及褶皺產(chǎn)生的速度明顯下降，不僅使線蟲(chóng)的衰老速度變慢，而且可以讓線蟲(chóng)重新恢復(fù)至健康的模式。

荷斯認(rèn)為，二甲雙胍可以通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞中毒性氧分子的釋放，增加細(xì)胞的堅(jiān)固性以及壽命，最終可以緩解機(jī)體老化并且延長(zhǎng)個(gè)體壽命。在活性氧對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生毒害之前，細(xì)胞通常會(huì)有效利用活性氧顆粒，但二甲雙胍往往可以導(dǎo)致細(xì)胞中有害活性氧的略微增加，這可以使細(xì)胞變得更加強(qiáng)壯來(lái)應(yīng)對(duì)這種不利局面，從而延長(zhǎng)健康細(xì)胞的壽命。

二甲雙胍讓小鼠和人長(zhǎng)壽

二甲雙胍同樣可以使小鼠和人更為長(zhǎng)壽。

美國(guó)國(guó)立老化研究所（NIA）的加博團(tuán)隊(duì)在2013年7月30日的《自然通訊》上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，適當(dāng)劑量的二甲雙胍可以促進(jìn)小鼠的健康，延長(zhǎng)其壽命。

研究人員給小鼠服用0.1%和1%兩種劑量的二甲雙胍，同時(shí)與未服藥的對(duì)照組進(jìn)行比較。服用0.1%劑量二甲雙胍的小鼠生存期要比對(duì)照組小鼠延長(zhǎng)近6%。但是，服用1%二甲雙胍劑量的小鼠相比于沒(méi)有服藥的小鼠，其壽命卻平均縮短了14%。研究人員認(rèn)為，二甲雙胍可能促進(jìn)了小鼠利用脂肪生成能量，隨著小鼠年紀(jì)增長(zhǎng)二甲雙胍還幫助它們維持體重。另外，服用二甲雙胍的小鼠白內(nèi)障的發(fā)病率也較低。白內(nèi)障是研究中該小鼠品系的一個(gè)常見(jiàn)健康問(wèn)題。二甲雙胍也能預(yù)防代謝綜合征發(fā)病。同時(shí)，二甲雙胍還能減少小鼠患癌風(fēng)險(xiǎn)。所有這些因素都延長(zhǎng)了小鼠的壽命。

但是，這只是低劑量的二甲雙胍所起的作用，而大劑量的二甲雙胍卻造成小鼠減壽，原因可能是，大劑量的藥物會(huì)造成腎功能衰竭，因此導(dǎo)致壽命減短。相對(duì)照的是，服用較低劑量二甲雙胍的小鼠沒(méi)有對(duì)腎臟造成任何影響。

研究人員得出的結(jié)論是，在小鼠中年時(shí)定時(shí)給予小劑量的二甲雙胍可以使它們延壽，但更大劑量的二甲雙胍則會(huì)縮短它們的壽命。

二甲雙胍對(duì)于延長(zhǎng)正常人的壽命的試驗(yàn)正在進(jìn)行，還需要時(shí)間才能得出結(jié)論。但是，二甲雙胍對(duì)于糖尿病病人的試驗(yàn)已經(jīng)證明，可以延長(zhǎng)病人的壽命。

英國(guó)卡迪夫大學(xué)的研究人員于2014年7月7日在《糖尿病、肥胖和代謝》雜志發(fā)表一項(xiàng)研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期服用二甲雙胍可顯著延長(zhǎng)2型糖尿病患者的壽命，而且他們有可能比非糖尿病患者活得更久，二甲雙胍似乎對(duì)非糖尿病患者的健康也有益。

這項(xiàng)研究有18萬(wàn)人參與，研究人員對(duì)服用二甲雙胍和服用磺脲（一種治療糖尿病的口服藥）的2型糖尿病患者的生存情況進(jìn)行了研究，并將這些患者的預(yù)期壽命與匹配的對(duì)照組（非糖尿病患者）進(jìn)行對(duì)比，對(duì)比人群在年齡、性別、是否吸煙及其他臨床狀態(tài)等指標(biāo)上都具有相同標(biāo)準(zhǔn)。

與非糖尿病患者相比，服用二甲雙胍的糖尿病患者的個(gè)體生存質(zhì)量得到了明顯改善，他們的預(yù)期壽命甚至要高于前者；而服用磺脲的個(gè)體生存質(zhì)量卻有所降低，其預(yù)期壽命也低于同組的非糖尿病患者。

盡管二甲雙胍延長(zhǎng)糖尿病病人壽命的機(jī)理還不太清楚，但考慮到二甲雙胍能治療糖尿病，也具有抗癌作用，還能幫助人抵御心血管病，這些因素和結(jié)果結(jié)合起來(lái)也就可以延長(zhǎng)人的壽命。

當(dāng)然，二甲雙胍是否能延長(zhǎng)正常人壽命還要等待上文所提及的對(duì)3000名70～80歲老人的研究結(jié)果，但這至少需要5年的時(shí)間才會(huì)有初步結(jié)果。

雖然雷帕霉素和二甲雙胍在實(shí)驗(yàn)中能延長(zhǎng)動(dòng)物和人的壽命，但具體應(yīng)用到人可能還需要更多的研究結(jié)果來(lái)證實(shí)，并應(yīng)確保使用該種藥物的安全性。

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