糖尿病新療法

張文韜/編譯

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糖尿病新療法

張文韜/編譯

手術可有效治療Ⅱ型糖尿病

●弗朗賽斯科·魯比諾（Francesco Rubino）認為，Ⅱ型糖尿病治療指南中新加入了手術療法，增加了治愈疾病的希望，但是需要人們放下長期的偏見。

2016年5月底，美國糖尿病協會官方雜志《糖尿病護理》發表了新的臨床指南，公布了Ⅱ型糖尿病的新療法，使近一個世紀以來的治療方法發生了根本變化。該指南得到了全球45個專業協會的認可。指南中提出，改變胃腸道結構的代謝手術應該成為符合條件患者的標準治療選擇。多次臨床實驗表明，與改變生活方式和藥物干預相比，胃腸道手術能夠更有效地改善患者血糖水平，甚至能長期緩解糖尿病癥狀。

我從上世紀90年代末期就開始研究胃腸道手術與葡萄糖穩態之間的聯系（見“手術的突破”），在此過程中，我親眼看到了新指南的誕生，這是很多臨床科學家拋棄長期偏見的結果。的確，從第一次觀察到手術可以改善糖尿病癥狀甚至治愈疾病，到正式寫進治療指南，這個過程歷時將近100年（見“漫漫長路”）。有證據表明，手術能使糖尿病癥狀緩解，并且不會反復，這給研究糖尿病發病原因的科研人員提供了支持，甚至重振了治愈糖尿病的希望。但是，要想取得進一步的成果，研究人員必須跳出傳統思維。

手術的突破

1925年，《柳葉刀》雜志（Lancet）發表了一篇報導，描述了用于治療消化性潰瘍的胃腸道手術的“副作用”：幾乎一夜之間就能解決尿液里含糖量過高（糖尿）的問題——當時是糖尿病的主要癥狀。隨后的幾十年中，類似的觀察結果層出不窮。20世紀50年代中期減肥手術問世后，這種現象越來越普遍，更多糖尿病患者因此接受了這類手術。20世紀80～90年代，減肥手術后可以緩解糖尿病癥狀的現象多次引起了人們的關注。

1999年，我在紐約市西奈山醫學院從事研究工作時，偶然讀到了一篇文章它顯示：接受了一項復雜的減肥手術（膽胰轉流術）后，幾乎所有Ⅱ型糖尿病患者術后血糖水平就恢復了正常，有的患者康復時間甚至只需一個月。他們甚至不用服藥和保持低熱量飲食。我對此非常好奇，胃腸道手術是否能直接用于糖尿病的治療？倘若手術也可以治療糖尿病，又是如何成功的呢？

第二天，我說服導師向學院的審查委員會遞交申請，希望進行相關的人體實驗。雖然申請沒有成功，但是我們轉而利用大鼠，研究胃旁路手術究竟是否能直接影響葡萄糖穩態。實驗證實了我們的假設，2年多后，我們發表了相關論文。

2006年和2007年，外科研究團隊證實，手術對人類也有類似效果，其他團隊也開始研究相關的分子機制。除了這些研究，在2007年的首屆糖尿病手術峰會上，一個由臨床醫師和科學家組成的多學科小組審查了手術治療糖尿病的初步機理和臨床資料，確立了研究重點。本次峰會激發了研究人員的熱情，開展了很多隨機臨床實驗，現在都成為了手術能治療糖尿病的有力證據。2015年9月，在第2屆糖尿病手術峰會上，手術被正式引入Ⅱ型糖尿病的標準治療。

臨床轉變

從1980年到2014年，全世界患有糖尿病的成人數量翻了兩番，從1.08億增加到4.22億。其中約有90%的人患有Ⅱ型糖尿病，這是導致腎功能衰竭、失明、神經損傷、截肢、心臟病發作和中風的主要原因。只有不到50%的Ⅱ型糖尿病患者能夠通過改變飲食和運動方式或者服用藥物有效控制血糖水平。

減肥手術有很多方式。例如，外科醫生切除患者的一部分胃，或者把胃分成兩部分，把小腸接到胃的上部（見右圖“胃旁路術”）。自從上世紀50年代以來，為了減肥，體重指數（BMI）大于40的人會接受這種手術。他們中有很多人患有糖尿病。新指南建議，如果患者用其他方式不能充分控制血糖水平，并且BMI大于30（亞裔大于27.5），可以采用這些方法（代謝手術）治療。指南還指出，胃腸道也許是用于治療糖尿病的適當生物靶標。

20世紀20年代，新發現的胰島素發現成為了糖尿病的主流治療方法，以上建議意味著離經叛道。但是，它們是建立在大量研究工作的基礎上，包括在過去十年中的11項隨機臨床試驗。這些研究把大部分接受了手術的人（隨機試驗中，超過80%的受試者在近5年中接受隨訪）分成2類。其中一類的糖尿病得到明顯緩解，另一類在減少服藥、運動和控制飲食的情況下，血糖水平保持穩定（見左圖“大有好處”）。

非隨機化研究（包括對比接受手術和標準化干預相應治療的患者）表明手術還可降低心臟病發作、中風和糖尿病并發癥的致死率。經濟學分析也表明，手術費用（約2～2.5萬美元）雖然昂貴，但是這些費用可在2年間回本，因為患者術后將節省下大量的藥物和治療費用。

手術對糖尿病的影響是巨大的，然而，這一點用了將近1個世紀才被人們意識到。

一個主要障礙是：缺乏合理的機制來解釋胃腸道手術為何能緩解糖尿病癥狀。許多手術（膝關節和髖關節置換、闌尾切除和減肥手術）已經開展了幾十年，但缺乏隨機比對臨床試驗，確定手術是否比非侵入方法更有效。但是這些手術目的比較明確，就是“頭痛醫頭，腳痛醫腳”。但是糖尿病是一種全身性疾病，涉及胰腺、肝、肌肉和脂肪等組織功能障礙，難以想象手術到底是修復了哪個因素而緩解病情的。

主流的“adipocentric模式”也是手術治療糖尿病的主要觀念障礙。該模式假定，多余的脂肪是糖尿病的元兇，它們導致肝機能喪失或者使其他細胞產生胰島素抵抗。該模式預測，無論通過什么方式減少脂肪組織，都能減輕糖尿病癥狀，減肥手術后出現的體重減輕就是直接的解釋。

當主流觀點與實際觀察結果有沖突時，缺少對機制的認識往往使新的療法不能推廣，止痛藥阿司匹林治療心臟病就是一個例子。早在20世紀50年代，臨床觀察就已經表明阿司匹林能防止血栓形成。但是該藥用于防止心臟病突發的大規模試驗直到20世紀70年代才開始，后期實驗證實阿司匹林能抑制血液凝固。

我們現在知道，手術對糖尿病的療效不僅僅是減肥的結果。改變胃腸道的解剖學結構能直接影響葡萄糖穩態。在過去十年中，研究發現了能解釋手術與糖尿病聯系的幾個可能機制。舉例來說，手術似乎改變了胃腸激素的分泌數量和時間，進而影響了胰島素的產生。實驗還證明，手術增加了膽汁酸的產生，使細胞對胰島素更易感，或者增加了腸道細胞對葡萄糖的吸收，進而降低了血糖水平。手術改變了腸道微生物的組成，也改變了腸道營養感應的效率。這是由腸道內壁細胞檢測到特定營養素，之后向大腦發送神經信號來調節葡萄糖代謝的過程。

觀念的改變

要想利用最新的Ⅱ型糖尿病研究成果，必須改變研究和治療工作中的思維模式。

手術需要高費用以及專業的醫療中心和人員，因而并不能成為糖尿病的普遍療法。糖尿病在低中收入國家的發病率正迅速提高，在那里，手術不可能適用于大部分病人。不過，如果合理使用，手術治療可以作為糖尿病治療的一個選擇，會在整體上帶來改進。

目前，在嘗試多種方法失敗后，很多糖尿病患者和肥胖癥患者會灰心喪氣。得知通過手術能大大改善狀況甚至能治愈疾病，一些患者會得到極大鼓舞。但是，要鑒別哪些患者可以用手術治療，醫生必須確定其他治療方法都對此患者無效。患者和醫生都應該先開展完整而嚴格的常規處理，無效后再考慮手術。

手術這種治療手段得到廣泛認可，將加快新治療方法的問世。研究人員和臨床醫生正在嘗試用微創方法來模擬減肥手術。例如，阻止十二指腸或者小腸上部的腸內信號也能減輕糖尿病癥狀，這已經進行了小鼠實驗，也有多次人體實驗。

一種方法是向腸道插管，旨在預防營養素和小腸內壁之間的接觸。該管模仿外科旁路的效果，已被批準在歐洲和澳大利亞用于臨床。另一種方法則是，用一個尖頭氣囊裝置插進嘴里，向下進入十二指腸，用裝滿熱水的氣囊燙傷（燒蝕）細胞內壁。目前該設備的臨床試驗在歐洲還處于招募受試者階段。針對胃腸代謝調節機制的藥物也正在研究中。

胃腸道手術的影響葡萄糖穩態和治療糖尿病的能力表明，該疾病的成因可能與腸道調節機制障礙有關。針對這個假說的研究，可以得到如何預防甚至治愈糖尿病的信息。

盡管臨床試驗和營養-腸道信號機制研究有了令人注目的結果，轉變糖尿病“無法治愈、絕癥和由多余脂肪造成”的形象仍然需要一些想象力。愛因斯坦曾經說過，想象力比知識更重要。手術和糖尿病的故事說明，兩者缺一不可。

［資料來源：Nature］［責任編輯：遙 醒］