坎地沙坦酯片的溶出度測定

謝萬清（海南美蘭史克制藥有限公司　海口　570216）

坎地沙坦酯片的溶出度測定

謝萬清（海南美蘭史克制藥有限公司海口570216）

摘要：目的：建立坎地沙坦酯片的溶出度試驗方法。方法：采用C18色譜柱，乙腈-水-醋酸（68∶32∶1）為流動相，檢測波長為254nm。結果：坎地沙坦酯在5.0～15.0μg/mL濃度范圍內線性關系良好（r=0.9999），片劑的平均回收率為99.4%（RSD 0.8%）。

關鍵詞：坎地沙坦酯 溶出度 高效液相色譜法

坎地沙坦酯（Candesartan Cilexetil）是一種血管緊張素II受體（AT）拮抗劑（ARBs），是繼血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）后又一類新型降壓藥。該藥可阻滯產生于血管緊張素II（AngII）的有害作用，適應癥包括充血性心力衰竭（CHF）、動脈粥樣硬化（AS）、心肌梗死、左心室肥厚（LVH）、糖尿病腎病、代謝綜合征以及ACEI引起咳嗽的高血壓。

坎地沙坦酯在水中不溶，在強酸、強堿條件下發生酯水解，故制劑的溶出度成為藥物吸收、發揮療效的限制因素。本文對坎地沙坦酯片的溶出度從各方面進行考察并驗證，建立準確的溶出度測定方法，保證其用藥安全有效。

1儀器及試藥

RCZ-8型藥物溶出度儀（黃海藥檢儀器有限公司）；LC-20AT型高效液相色譜儀（島津公司）。

坎地沙坦酯工作對照品（批號：D20100813，含量99.69%）；坎地沙坦酯片（商品名：必洛斯，規格8mg，批號：020A）由天津武田藥品有限公司提供；坎地沙坦酯片（規格8mg，批號：20101004、20101005、20101006）由海南美蘭史克制藥有限公司提供。

2測定方法與結果

2.1色譜條件：參考坎地沙坦酯片JX20000248質量標準中的溶出度測定條件：色譜柱C18（4.6mm×150mm，5μm），乙腈-水-醋酸（68∶32∶1），流速：1mL/min，檢測波長254nm，理論板數按坎地沙坦酯峰計算不低于3000。

2.2溶出度測定方法：參考坎地沙坦酯片JX20000248質量標準中的溶出度測定條件，分別進行溶出介質的選擇、轉速的選擇和時間的選擇等試驗后初步確立本品的溶出度測定方法：照溶出度測定法第二法，以1%聚山梨酯20溶液900mL為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經45min，取溶液10mL，離心，取上清液作為供試品溶液。另精密稱取坎地沙坦酯對照品約50mg，置50mL量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻；再精密量取此溶液5mL，置100mL量瓶中，用1%聚山梨酯20溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液各10μL，照含量測定項下規定的色譜條件進行測定，按外標法以峰面積計算出每片的溶出量。限度為標示量的75%，應符合規定。

3分析方法的驗證與結果

3.1系統適用性：依法制備成對照品溶液，依法操作，取10μL注入液相色譜儀，連續進樣5次，結果理論板數大于3000，分離度大于1.5，重復性的RSD值＜2.0%，本色譜條件的系統適用性較好，能滿足溶出度測定的要求。

3.2專屬性試驗：取處方量空白輔料適量及20101004批樣品，照溶出度測定方法依法操作，結果空白輔料在主峰位置處無吸收，對坎地沙坦酯的溶出度測定不產生干擾，本檢測方法的專屬性較好。3.3線性試驗：精密稱取坎地沙坦酯工作對照品約50mg，置50mL量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為貯備液；再分別精密量取此溶液2.5mL、4.0mL、5.0mL、6.0mL、7.5mL，分別置50mL量瓶中，用1%聚山梨酯20溶液稀釋至刻度，搖勻。依法進行測定，并以濃度C為橫坐標，以峰面積A為縱坐標進行線性回歸，得方程A=21697.17C-1516.52，r=0.9999。表明坎地沙坦酯在5.0～15.0μg/mL濃度范圍內時，峰面積A與濃度C線性關系良好。

3.4精密度試驗：取線性試驗中的10.0μg/mL的對照品溶液，重復進樣6次，6次峰面積的RSD為0.3%。

3.5重復性試驗：分別精密稱取坎地沙坦酯工作對照品6份，每份約50mg，置50mL量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻；再精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，用1%聚山梨酯20溶液稀釋至刻度，搖勻。依法進行測定，結果6份樣品其A/M 的RSD為0.5%。

3.6溶液穩定性試驗：取20101004批溶出度測定項下的供試品溶液1份，室溫下放置，分別于0、1、2、4、6、8、10、12h取樣，依法進行測定，結果峰面積基本無變化，其峰面積的RSD為0.8%。3.7回收率試驗：按處方量50%、80%、100%，分別精密稱取坎地沙坦酯工作對照品適量，每組各三份樣品；再按處方比例分別稱取輔料適量，混合均勻，置50mL量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，加乙腈稀釋至刻度，搖勻；再精密量取此溶液5mL，置50mL量瓶中，用1%聚山梨酯20溶液稀釋至刻度，搖勻。另取坎地沙坦酯工作對照品適量，依法操作，結果平均回收率為99.4%，RSD為0.8%。

3.8溶出均一性及相似性研究：取中試3批樣品及坎地沙坦酯片上市樣品，以1%聚山梨酯20溶液900mL為溶出介質，在同一臺儀器上分別于5min、10min、15min、30min、45min、60min取樣進行檢測，依法操作。

為考察中試三批樣品和國內上市樣品與原研上市樣品的溶出的相似性，以原研上市樣品作參比制劑，以中試三批樣品和國內上市樣品作受試制劑，以溶出均一性累計數據計算f2相似因子。f2=50×log｛［1+錯誤！］-0.05×100（｝說明：n為時間點個數；Rt為參比制劑平均累計釋放度；Tt為受試制劑平均累計釋放度），計算結果如下：

批號　20101004　20101005　20101006 f2值　78.2　77.5　77.4

試驗結果表明，以原研上市樣品做參比，中試三批樣品的f2值均＞50，表明中試三批樣品與原研上市樣品有較好的相似性。3.9不同溶出介質的對比研究：選取20101004批中試樣品與原研上市樣品（必洛斯），分別于0.1mol/L鹽酸、醋酸鹽緩沖液（pH4.0）、磷酸鹽緩沖液（pH6.8）、水（每種介質均含1%聚山梨酯20溶液）四種溶出介質條件下，在同一臺儀器上分別于5min、10min、15min、30min、45min、60min取樣，依法操作。以原研上市樣品（必洛斯）做參比，中試樣品的f2值＞50，表明中試樣品與原研上市樣品在不同的溶出介質條件下有較好的相似性。結果如下：

介質　f2值20101004　20101005　20101006 0.1M鹽酸pH4.0醋酸鹽pH6.8磷酸鹽水64.0 71.6 67.4 78.2 61.3 68.2 65.8 77.5 65.0 72.2 62.2 77.4

4結論

有文獻報道坎地沙坦酯片的溶出度可采用紫外分光光度法進行檢測，但考慮到本品的規格較小、輔料較多、液相法的專屬性，強故選擇液相法進行檢測。

坎地沙坦酯片經上述一系列的試驗如線性、精密度、重復性、溶液穩定性、回收率、溶出均一性及相似性等方法學驗證，結果滿意，此方法適用于坎地沙坦酯片的溶出度測定。

參考文獻

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［2］李冬華.坎地沙坦治療高血壓的臨床研究［J］.實用心腦血管病雜志，2010，18（5）：621.

［3］劉桂芹.坎地沙坦的臨床應用及其研究進展［J］.現代中西醫結合雜志，2009，18（36）：4592-4593.

［4］坎地沙坦酯西酯片（必洛斯）質量標準JX20000248.

·藥物與臨床·

中圖分類號：R927.1

文獻標識碼：A

文章編號：1672-8351（2016）07-0017-02