地塞米松對腦出血后腦水腫的影響及可能機制

卞合濤　初建峰

(濟寧市第一人民醫院神經內科，山東　濟寧　272000)

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地塞米松對腦出血后腦水腫的影響及可能機制

卞合濤初建峰

(濟寧市第一人民醫院神經內科，山東濟寧272000)

〔摘要〕目的探討地塞米松治療腦出血后腦水腫的療效及可能機制。方法選擇腦出血患者80例，隨機分為內科常規治療組、地塞米松組，各40例。使用酶聯免疫吸附法檢測腦出血患者24 h、6 d、12 d血清細胞間黏附分子(ICAM)-1、基質金屬蛋白酶(MMP)9的變化，并在各相應的時間點行顱腦CT檢查，計算腦水腫體積。結果入院當天兩組患者腦水腫體積及血清ICAM-1、MMP-9的表達比較均無明顯差異(均P>0.05)。地塞米松組在治療后第6、12天腦水腫體積與常規治療組比較均減小(P<0.05)，血清ICAM-1、MMP-9表達與常規治療組比較均減弱(P<0.05)。 結論地塞米松可明顯減輕腦出血患者的腦水腫，可能與抑制ICAM-1、MMP-9的表達有一定的相關性。

〔關鍵詞〕腦出血；地塞米松；腦水腫；細胞間黏附分子-1；基質金屬蛋白酶-9

腦出血后的腦水腫是腦出血患者病情惡化的主要原因，特別是對遲發性腦出血患者〔1〕。腦出血后腦水腫的發生機制目前仍然沒有完全闡明，血腦屏障破壞、炎性因子、血流動力學都可能參與腦水腫的形成〔2〕。基質金屬蛋白酶(MMP)的增加被認為參與了血腦屏障的破壞，加重了腦水腫的形成。已有研究證實MMP-9水平增加與血腫周圍水腫的體積獨立相關，認為MMP-9可能與繼發性腦水腫損傷和預后顯著相關〔3〕。腦出血后炎性因子如細胞間黏附分子(ICAM)-1、白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子濃度增高與隨后的腦水腫有關。地塞米松可通過降低MMP-9和ICAM-1的表達減輕腦出血后腦水腫，提示地塞米松早期給藥可能是腦水腫有效治療的關鍵〔4〕。本研究擬探討地塞米松對腦出血后腦水腫的影響及血清ICAM-1、MMP-9水平的變化。

1資料與方法

1.1一般資料收集2013年8月至2014年8月我院神經內科收治的腦出血患者80例，男42例，女38例，年齡50～75歲。所有病例均為首次發病的原發性腦出血患者，符合《成人自發性腦出血處理指南-2007年更新版》制定的腦出血標準，出血量10～40 ml。排除以下疾病：原發性腦室出血、蛛網膜下腔出血、外傷性腦出血或腦實質出血破入腦室；腦瘤卒中、混合性卒中；合并急、慢性炎癥以及嚴重的肝、腎疾病;其他部位腫瘤。

1.2治療方法常規治療組:入院后采用常規治療,即脫水降顱壓、腦保護及對癥支持治療。地塞米松組:入院后在常規治療基礎上加用地塞米松10 mg/d,維持治療6 d。

1.3觀察指標

1.3.1腦水腫測量各組患者于發病24 h內、6 d和12 d行頭顱 CT檢查。血腫體積測量采用1/2 ABC 法,將頭顱 CT顯示血腫面積最大平面上的血腫長短軸長度分為 A、B、C 為層數。血腫體積=1/2 ABC。層數計算:血腫面積75%層面為1層；血腫面積75%～25%層面為1/2層；<25%層面不計。腦水腫體積=血水腫混合體積-血腫體積；血水腫混合體積的測量方法同血腫測量方法。

1.3.2血清ICAM-1、MMP-9的表達各組患者于發病24 h、6 d和12 d采集空腹肘靜脈血3 ml,靜置30 min后3 000 r/min離心15 min后取血清,保存于-20℃冰箱待測。采用酶聯免疫吸附雙抗夾心法(ELISA)原理定量測定，ICAM-1、MMP-9試劑盒購自美國Santa公司，操作過程按試劑盒說明嚴格進行，由固定人員進行操作，減少人員操作導致的誤差。

1.4統計學方法應用SPSS17.0軟件，計量資料組間比較采用方差分析。

2結果

2.1兩組患者治療前后不同時間點腦水腫體積的比較治療前兩組患者腦水腫體積比較無統計學差異，治療第6、12天行顱腦CT檢查，地塞米松組腦水腫體積均明顯小于常規治療組(P<0.05)。見表1。

表1　兩組患者不同時間腦水腫體積的變化±s，ml)

與治療前比較：1)P<0.01 與常規治療組比較：2)P<0.05；下表同

2.2兩組患者治療前后不同時間點血清ICAM-1、MMP-9的表達變化治療前兩組患者血清ICAM-1、MMP-9水平比較差異均無統計學意義；治療第6、12天后，地塞米松組血漿ICAM-1、MMP-9表達均明顯低于相應時間點常規治療組(P<0.05)。見表2，表3。

表2　兩組患者不同時間血清MMP-9表達的對比

表3　兩組患者不同時間血清ICAM-1表達的對比

3討論

腦出血后血腫周圍組織的腦水腫是導致腦出血后病情加重的主要原因〔5〕，積極控制腦水腫、降低顱內壓是治療腦出血的關鍵。從腦出血血腫周圍水腫帶的形成機制方面研究治療腦出血的方法，大量實驗均發現腦出血后血腫周圍組織存在一系列炎癥反應〔6〕。炎癥反應進一步參與血腦屏障破壞,加重腦水腫，因此，抑制炎癥反應可在一定程度上減少血腦屏障的破壞，減輕腦水腫。機體炎性反應通過細胞間黏附才能完成。細胞黏附分子(CAM)屬免疫球蛋白超家族成員,是一類介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質互相黏附的糖蛋白。ICAM-1是一種分子量為80～110 kD的單鏈糖蛋白〔7〕,是介導黏附反應重要的一個黏附分子，在中樞神經系統中表達廣泛，腦中小膠質細胞、神經元、星型膠質細胞等均有ICAM-1表達。

MMP是一類鋅依賴中性蛋白酶家族，具有降解細胞外基質的作用〔8〕。MMP-9是MMP家族的主要成員，可由血管內皮細胞等多種細胞合成，并以無活性酶原形式分泌。MMP-9在腦血管基底膜的降解中起重要作用。腦血管周圍的基底膜含有層黏連蛋白、硫酸乙酰肝素、膠原酶Ⅳ等，它們大多數是MMP-9的底物〔9〕。Yasemin利用敲除MMP-9基因的小鼠，證實了MMP-9可引起血腦屏障的破壞〔10〕。在正常腦組織內，MMP-9只有低水平的表達；在炎性反應促發下，由膠質細胞、白細胞、血管內皮細胞等分泌到細胞外間隙，可被氧自由基、血紅蛋白降解產物等激活，而降解腦血管基底膜成分，導致血腦屏障通透性增加，加重腦水腫。

在多項動物實驗研究中發現，腦出血周圍組織ICAM-1、MMP-9高表達，破壞了血腦屏障，促使腦水腫的形成〔11〕。地塞米松屬于糖皮質激素，具有抗炎的作用，可以通過抑制炎性介質、血管活性物質的釋放，降低血腦屏障通透性，減輕腦水腫。本研究結果提示；地塞米松明顯降低了ICAM-1、MMP-9的表達，同時減輕腦出血后的腦水腫。本文推測，地塞米松可能在一定程度上通過抑制ICAM-1的表達減輕炎癥反應，進而抑制MMP-9的激活，降低血腦屏障的通透性，減輕腦水腫。

4參考文獻

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9Yabluchanskiy A,Ma Y,Iyer RP,etal.Matrix metalloproteinase-9:many shades of function in cardiovascular disease〔J〕.Physiology(Bethesda),2013;28(6):391-403.

10Gursoy-Ozdemir Y,Qiu J,Matsuoka N,etal.Cortical spreading depression activates and upregulates MMP-9〔J〕.J Clin Invest,2004;113(10):1447-55.

11Li Y,Ma Q,Halavi S,etal.Fetal stress-mediated hypomethylation increases the brain susceptibility to hypoxic-ischemic injury in neonatal〔J〕.Exp Neurol,2015;275(1):1-10.

〔2015-12-06修回〕

(編輯袁左鳴)

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No.81301012)；濟寧市醫藥衛生科技項目(No.2013jnwk26)

通訊作者：初建峰(1970-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事腦血管病的臨床研究。

〔中圖分類號〕R743.34

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-2921-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.045

第一作者：卞合濤(1982-)，男，碩士，醫師，主要從事腦血管病基礎、臨床研究。