氟胞嘧啶 兩性霉素B脂質體 伊曲康唑聯合治療隱球菌性腦膜炎80例臨床分析

盧蘇梅　李　聰(通訊作者)　馮憲真　徐仲卿　許　敏

上海交通大學醫學院附屬同仁醫院　1)神經內科　2)急診內科　上?！?00336

?

氟胞嘧啶 兩性霉素B脂質體 伊曲康唑聯合治療隱球菌性腦膜炎80例臨床分析

盧蘇梅1)李聰2)(通訊作者)馮憲真2)徐仲卿1)許敏1)

上海交通大學醫學院附屬同仁醫院1)神經內科2)急診內科上海200336

【摘要】目的觀察氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質體、伊曲康唑聯合治療隱球菌性腦膜炎中的臨床效果。方法80例隱球菌性腦膜炎患者隨機分為對照組和觀察組，對照組采用兩性霉素B脂質體+氟康唑+氟胞嘧啶治療，觀察組采用兩性霉素B脂質體+伊曲康唑+氟胞嘧啶治療。比較2組治療效果及治療前后腦脊液壓力、生化改善情況，觀察治療前后腦脊液真菌培養陽性率改善情況。結果觀察組總有效率達85%，顯著高于對照組的65%(P<0.05)。觀察組治療后腦脊液壓力、腦脊液蛋白顯著低于對照組(P<0.05)。觀察組治療后腦脊液真菌培養陽性率顯著低于對照組(P<0.05)。結論采用氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質體、伊曲康唑聯合治療隱球菌性腦膜炎，臨床效果優于低劑量兩性霉素+氟康唑+氟胞嘧啶組，腦脊液培養、腦脊液生化結果改善更顯著。

【關鍵詞】隱球菌性腦膜炎；氟胞嘧啶；兩性霉素B脂質體；伊曲康唑

隱球菌性腦膜炎是指由新型隱球菌引起的中樞神經系統慢性/亞急性深部真菌感染[1]。近年來，隨著器官移植、骨髓移植、免疫抑制劑、糖皮質激素等的廣泛應用，獲得性免疫缺陷綜合征發病時增加，隱球菌性腦膜炎發病率也呈顯著上升趨勢[2]?；颊叱Ｒ娕R床癥狀為發熱、頭痛、嘔吐等，診斷、治療不及時可危及患者生命[3]。本研究選擇我院2010-04—2014-04收治的80例隱球菌性腦膜炎患者為研究對象，觀察氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質體、伊曲康唑聯合治療的臨床效果及安全性，現報道如下。

1資料與方法

1．1一般資料本組80例隱球菌性腦膜炎，入院時均符合隱球菌性腦膜炎臨床診斷標準[4]，經本院臨床倫理委員會批準并簽署知情同意書。納入標準[5]：有明顯腦膜炎臨床癥狀、體征，腦脊液墨汁染色提示有隱球菌或腦脊液培養檢出隱球菌。排除標準[6]：合并艾滋病病毒感染患者，氣管抑制患者，膽紅素大于正常值上限2倍及以上者，谷丙轉氨酶大于正常值上限5倍以上者，中性粒細胞計數<0.5×109L-1者，血小板計數<30×109L-1者。采用計算器隨機數字法將80例患者隨機分為對照組和觀察組各40例。對照組男24例，女16例，年齡18～60(39.2±4.2)歲；觀察組男23例，女17例，年齡20～60(39.5±4.1)歲。2組性別、年齡等一般資料經統計學分析差異無統計學意義(P>0.05)。

1．2臨床表現80例患者均伴頭痛、發熱癥狀，57例伴惡心、嘔吐，71例可見頸部抵抗感，67例腦膜刺激征陽性，10例腦神經受牽連。實驗室輔助檢查顱內壓(298.8±55.2)mmHg，腦脊液生化檢查糖定量(2.42±0.08)mmol/L，蛋白定量(975.2±80.5)mg/L，氯化物定量(116.1±30.4)mmol/L。頭顱CT/MRI檢查可見腦室擴張65例，15例無明顯異常。

1．3治療方法對照組采用兩性霉素B脂質體+氟康唑+氟胞嘧啶治療，兩性霉素B脂質體初始劑量為0.02 mg/(kg·d)，根據患者耐受情況，逐漸增加至0.5 mg/(kg·d)，與地塞米松2 mg一起溶于5%葡萄糖溶液500 mL中靜滴；氟康唑第1天給予200 mg+5%葡萄糖溶液500 mL靜滴，q12h，第2天起調整劑量至200 mg靜滴，1次/d；氟胞嘧啶2 500 mg靜滴，q8h。

觀察組采用兩性霉素B脂質體+伊曲康唑+氟胞嘧啶治療。兩性霉素初始劑量為5 mg，第2天 10 mg，第3天 20 mg，第4天30 mg，第5天 40 mg，第6天 50 mg，與地塞米松2 mg一起溶于5%葡萄糖溶液500 mL中靜滴；伊曲康唑第1天500 mg靜滴，q12h，第2天開始調整劑量至250 mg靜滴，1次/d；氟胞嘧啶2 500 mg靜滴，q8h。

1．4觀察內容觀察治療前及治療后4周時腦脊液壓力，腦脊液隱球菌培養及腦脊液生化改善情況，觀察患者臨床癥狀、體征改善情況。參考胡微微等[7]療效標準判定治療效果：治療后，患者臨床癥狀消失，腦脊液常規生化檢查結果恢復正常，連續3次腦脊液細菌培養未見隱球菌為治愈；治療后，患者臨床癥狀、體征顯著改善，腦脊液生化檢查及腦脊液細菌培養結果偶呈陽性為好轉；治療后，患者臨床癥狀、體征未見明顯改善甚至加重為無效。

2結果

2．12組療效比較觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

2．22組治療前后腦脊液生化檢查結果比較2組治療前腦脊液壓力、腦脊液蛋白、腦脊液糖、腦脊液氯差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組治療后腦脊液壓力、腦脊液蛋白顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1　2組療效比較　[n(%)]

表2　2組治療前后腦脊液生化檢查結果比較±s)

注：與對照組相比，*P<0.05

2．32組治療前后腦脊液真菌培養結果比較2組治療前腦脊液真菌培養陽性率差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組治療后陽性率顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后腦脊液細菌培養陽性率比較　[n(%)]

3討論

流行病學資料顯示[8-10]，我國隱球菌性腦膜炎發病率呈逐年上升趨勢，以非器官移植、非艾滋病患者為主。多繼發于慢性疾病/免疫缺陷病，病死率高達42.7%，嚴重威脅患者生命健康。本組隱球菌性腦膜炎患者中，均可見頭痛、發熱臨床表現，多數患者有顱內壓升高引起的惡心、嘔吐癥狀，行腰穿取腦脊液做墨汁染色、真菌培養均可見隱球菌，即診斷為隱球菌性腦膜炎。

隱球菌性腦膜炎腦脊液細胞學檢查，部分患者可見白細胞計數升高，可見隱球菌，部分患者白細胞計數正常。隱球菌顯微鏡下大小可為針尖狀或巨大圓形不等，折光性介于白細胞與紅細胞之間，需有豐富腦脊液細胞學檢查經驗醫師仔細辨別，并經收集腦脊液離心后沉淀，行墨汁染色即可觀察到透亮，有莢膜的隱球菌，可于早期診斷為隱球菌性腦膜炎。而腦脊液培養所需時間通常在3 d左右，不利于隱球菌性腦膜炎的及時治療。本組所有患者均于疾病早期行腦脊液細胞學及墨汁染色高度懷疑為隱球菌性腦膜炎，經腦脊液真菌培養后進一步確診。

目前早期確診后國內外首選誘導治療方案：兩性霉素B脂質體+氟胞嘧啶，治療效果尚可，但在治療過程中部分患者可出現肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基轉移酶升高等并發癥[11]，故本研究考慮采用從低劑量開始，逐漸加量，及采用聯合用藥方式減少不良反應。氟胞嘧啶可抑制真菌嘧啶代謝，抑制核糖核酸、蛋白質合成，但單藥治療易產生耐藥性，臨床多主張聯合治療。兩性霉素B脂質體可增加對真菌細胞膜麥角固醇的親和力，降低對人細胞膜膽固醇親和力，從而提高抗真菌活性，降低對宿主氣管的損害，降低不良反應發生率。伊曲康唑為選擇性抑制真菌細胞色素P450依賴的羊毛甾醇14-脫甲基酶活性，引起14-甲基甾醇聚積，抑制真菌麥角固醇合成，損傷真菌細胞膜，從而引起真菌死亡[12-15]。

本研究表明，采用氟胞嘧啶、兩性霉素B脂質體、伊曲康唑聯合治療隱球菌性腦膜炎，臨床效果優于低劑量兩性霉素+氟康唑+氟胞嘧啶組，腦脊液培養、腦脊液生化結果改善更顯著。但本組尚缺乏對不良反應的觀察，后期需搜集上述患者不良反應情況及隨訪情況，以更系統評價治療效果及安全性。

4參考文獻

[1]劉正印，王愛霞，李大生，等．隱球菌性腦膜炎26例臨床分析[J]．中華內科雜志，2002，41(8)：541-543．

[2]Beale MA，Sabiiti W，Robertson EJ，et al．Genotypic Diversity Is Associated with Clinical Outcome and Phenotype in Cryptococcal Meningitis across Southern Africa[J]．PLoS Negl Trop Dis，2015，9(6)：347-352．

[3]汪美華，李寧，陳明泉．伊曲康唑治療隱球酵母菌性腦膜炎臨床療效觀察[J]．中華醫院感染學雜志，2012，22(18)：4 040-4 042．

[4]李國儐，張華．新型隱球菌性腦膜炎35例診治分析[J]．贛南醫學院學報，2008，28(6)：854-855．

[5]Molefi M，Chofle AA，Molloy SF，et al．AMBITION-cm： intermittent high dose AmBisome on a high dose fluconazole backbone for cryptococcal meningitis induction therapy in sub-Saharan Africa： study protocol for a randomized controlled trial[J]．Trials，2015，16(1)：276．

[6]劉開祥，俸軍林，唐永剛，等．新型隱球菌性腦膜炎30例臨床分析[J]．齊齊哈爾醫學院學報，2008，29(3)：264-265．

[7]胡微微，趙玉武，潘慶春，等．新型隱球菌性腦膜炎26例臨床觀察[J]．中國現代審計疾病雜志，2014，14(8)：693-696．

[8]Koufakis T，Tsapakidis K，Gabranis I．A case of cryptococcal meningitis successfully treated with a combination of liposomal amphotericin-B and fluconazole[J]．Hippokratia，2014，18(4)：380．

[9]連江山，李小芬，劉薇，等．兩性霉素B脂質體、氟胞嘧啶和伊曲康唑聯合治療隱球菌性腦膜炎的臨床回顧性研究[J]．中國微生態學雜志，2012，24(9)：819-824．

[10]Campbell JI，Kanters S，Bennett JE，et al．Comparative effectiveness of induction therapy for human immunodeficiency virus-associated cryptococcal meningitis： a network meta-analysis[J]．Open Forum Infect Dis，2015，2(1)：10-15．

[11]朱利平，翁心華，楊飛飛，等．伊曲康唑治療中樞神經系統真菌感染的臨床開放研究[J]．中國新藥與臨床雜志，2006，25(11)：822-826．

[12]Panackal AA，Wuest SC，Lin YC，et al．Paradoxical Immune Responses in Non-HIV Cryptococcal Meningitis[J]．PLoS Pathog，2015，11(5)：158-162．

[13]鄭海燕．用兩性霉素B、5-氟胞嘧啶聯合唑類藥物治療新型隱球菌性腦膜炎的療效探析[J]．當代醫藥論叢，2015，13(5)：144-146．

[14]Vieira MA，Cavalcanti Mdo A，Costa DL，et al．Visual evoked potentials show strong positive association with intracranial pressure in patients with cryptococcal meningitis[J]．Arq Neuropsiquiatr，2015，73(4)：309-313．

[15]Zhang L，Liu T，Kong W，et al．Decreased TLR2 signal expression in peripheral blood mononuclear cell from patients with cryptococcal meningitis[J]．Microbiol Immunol，2015，59(6)：357-364．

(收稿2015-06-23)

【中圖分類號】R512.3

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)15-0072-02