血清同型半胱氨酸與2型糖尿病患者腦梗死相關(guān)性研究

張冬，張繼明

血清同型半胱氨酸與2型糖尿病患者腦梗死相關(guān)性研究

張冬，張繼明

摘要：目的探討血清同型半胱氨酸（Hcy）水平與2型糖尿病合并缺血性腦梗死（DMCI）的關(guān)系。方法將2型糖尿病患者144例分為未合并腦梗死組（A組，64例）與合并腦梗死組（B組，80例），同期健康體檢者30例作為對照組（C組），采用循環(huán)酶法檢測所有受試者Hcy水平；酶法測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）；勻相測定法檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐（Cr）；尿酶過氧化物酶偶聯(lián)法測定尿酸（UA）；高效液相色譜分析法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。采用彩色多普勒超聲檢查頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT），并根據(jù)結(jié)果將患者分為無及輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄組。比較各組間Hcy水平的差異及Hcy水平與各指標的相關(guān)性。結(jié)果Hcy及HbA1c水平均為C組＜A組＜B組（均P<0.05）；B組高同型半胱氨酸血癥（HHcy）構(gòu)成比例明顯高于A組（P<0.01）；A組、B組TC、TG、HDL-C低于C組，LDL-C水平高于C組（均P< 0.01），但A組與B組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組間UA、Cr比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。Hcy水平與年齡（rs=0.411）、HbA1c（rs=0.219）、Cr（rs=0.242）呈正相關(guān)，與性別（rs=-0.202）、HDL-C（rs=-0.278）呈負相關(guān)（均P< 0.05），與TC、TG、LDL-C、UA無明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。隨著頸部血管狹窄程度增加，患者Hcy水平和HHcy構(gòu)成比例均逐漸上升（P＜0.01）。Hcy水平與頸動脈狹窄程度呈正相關(guān)（rs=0.781，P＜0.001）。結(jié)論Hcy是2型糖尿病患者腦梗死發(fā)病的危險因素；Hcy升高促進頸動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展，Hcy對DMCI早期篩查和預(yù)防具有重要價值。

關(guān)鍵詞：糖尿病；2型；腦梗死；動脈粥樣硬化；頸動脈狹窄；同型半胱氨酸

DMCI患者Hcy水平與頸動脈粥樣硬化程度的相關(guān)性，以期為該病的早期診斷和治療提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2013年12月—2015年12月于我院內(nèi)科就診的2型糖尿病患者144例，依是否合并腦梗死分為未合并腦梗死（A）組和合并腦梗死（B）組。A組64例，男48例，女16例，平均（76.78±10.85）歲；B組80例，男64例，女16例，平均（75.23±12.29）歲。同期健康體檢者30例為對照（C）組，男16例，女14例，平均（72.05±11.77）歲。入組標準：（1）2型糖尿病的診斷參照1999年10月中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會頒布的診斷標準。（2）缺血性腦梗死患者的診斷均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議標準（1995）標準，經(jīng)顱腦CT和（或）MRI影像學(xué)檢查證實，具有完備的臨床資料。（3）發(fā)病1周入院。（4）均為初次發(fā)病。排除標準：患者有心臟瓣膜病或心律失常可能引起的腦梗死、顱內(nèi)感染、大動脈炎性病變及夾層動脈瘤者；有肝腎功能障礙、甲狀腺功能亢進或減退、呼吸及循環(huán)功能衰竭、血液病及癌癥患者；近期服用過影響血清Hcy的藥物，如葉酸、維生素B12、多巴胺等。3組患者的年齡（F=0.441）、性別（χ2=0.243）差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1Hcy及生化指標測定方法所有患者均于入院次日抽取清晨空腹靜脈血3 mL，置于預(yù)冷的EDTA抗凝管中，分離血漿后，置于-70℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆谩２捎萌詣由治鰞x（LX-20型，Beckman公司）的循環(huán)酶法檢測Hcy水平，酶法測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）；勻相測定法檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC），肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐（Cr），尿酶過氧化物酶偶聯(lián)法測定尿酸（UA）；高效液相色譜分析法檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）。Hcy正常值為5～15 μmol/L，當Hcy＞15 μmol/L時即為HHcy。

1.2.2頸動脈檢查方法受檢查者取仰臥位，偏向檢查的對側(cè)。采用頸動脈彩色多普勒超聲儀（IE-33型，PHILIPS公司）探頭（探頭頻率5～11 MHz）觀測粥樣硬化斑塊的形態(tài)、大小、范圍、軟硬度。計算患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intimamedia thickness，IMT），以頸動脈內(nèi)膜IMT≤1.0 mm為正常，否則為異常。異常者再使用管腔內(nèi)徑法在最大斑塊位置處，以（1-殘留血管截面積/血管的截面積）×100%來判斷頸動脈狹窄程度。狹窄程度<50%者為輕度狹窄，50%～69%為中度狹窄，≥70%為重度狹窄［4］。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間多重比較用LSD-t法。計數(shù)資料以例（%）表示，組間率的比較采用χ2檢驗，所有患者的Hcy與相關(guān)指標采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組Hcy及一般生化指標結(jié)果比較Hcy及HbA1c水平均為C組＜A組＜B組，組間多重比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；B組HHcy構(gòu)成比例明顯高于A組（P<0.01）；A組、B組TC、TG、HDL-C低于C組，LDL-C水平高于C組（均P< 0.01），A組與B組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組間UA、Cr比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2Hcy與生化指標的相關(guān)分析Hcy水平與年齡（rs=0.411）、HbA1c（rs=0.219）、Cr（rs=0.242）呈正相關(guān)，與性別（rs=-0.202）、HDL-C（rs=-0.278）呈負相關(guān)（均P<0.05），與TC、TG、LDL-C、UA無明顯相關(guān)性（rs分別是0.015、-0.081、0.049、0.072，均P＞0.05）。

2.3Hcy水平與頸部動脈狹窄的關(guān)系隨著頸部血管狹窄程度增加，患者Hcy水平和HHcy構(gòu)成比例均逐漸上升（P＜0.01），見表2。Hcy水平與頸動脈狹窄程度呈正相關(guān)（rs=0.781，P＜0.01）。

Tab.1　Comparison of Hcy level，hematological and biochemical indexes between three groups表1　各組Hcy及一般生化指標結(jié)果比較

Tab.2　Comparison of Hcy level and degree of carotid artery stenosis between three groups表2　Hcy水平與頸部血管狹窄程度比較　（±s）

Tab.2　Comparison of Hcy level and degree of carotid artery stenosis between three groups表2　Hcy水平與頸部血管狹窄程度比較　（±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a與無及輕度狹窄組比較，b與中度狹窄組比較，P＜0.05

組別無及輕度狹窄組中度狹窄組重度狹窄組F或χ2n 80 51 13 Hcy（μmol/L）19.07±5.73 28.33±5.82a63.19±17.80ab77.828＊＊HHcy［例（%）］32（40.0）28（55.0）a9（66.7）ab6.751＊

3　討論

腦梗死是2型糖尿病患者最常見的嚴重并發(fā)癥之一，其發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，死亡患者中有70%～80%合并缺血性腦血管病［5］。Hcy與心腦血管病之間的密切關(guān)系始終是學(xué)者們的研究熱點。Hcy是一種具有細胞毒性，并與血管損傷密切相關(guān)的含硫氨基酸，是蛋氨酸脫甲基產(chǎn)生的重要的中間代謝產(chǎn)物，遺傳性或獲得性等因素可使Hcy水平不斷升高，若高于正常值上限則成為HHcy［6］。有研究表明，HHcy是冠狀動脈粥樣硬化、腦梗死等心腦血管疾病的危險因素，并且阻礙急性腦梗死患者的神經(jīng)功能修復(fù)［7］。Moller等［8］研究顯示，相對于Hcy水平正常的人群，HHcy患者發(fā)生腦血管病的危險增加了397倍。故Hcy能否作為腦梗死的預(yù)測指標值得探討。

目前，研究者認為HHcy導(dǎo)致腦梗死的機制為：HHcy能夠釋放大量的氧自由基和過氧化物從而抑制了機體的抗氧化機制，脂質(zhì)的抗氧化能力降低會阻礙LDL-C的代謝，造成和加快動脈粥樣硬化程度［9］。另外，HHcy還能夠損傷血管內(nèi)皮細胞及舒縮神經(jīng)，使血管硬化和阻塞，增加腦梗死的發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示，Hcy及HbA1c水平均為C組＜A組＜B組，證實2型糖尿病人群是HHcy的高危人群，且B組HHcy構(gòu)成比例明顯高于A組，提示HHcy與糖尿病患者腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)，故Hcy可作為糖尿病患者腦梗死的早期預(yù)測指標，必要時可給予干預(yù)措施。另外，Hcy與HbA1c呈正相關(guān)，提示血糖控制水平會影響Hcy水平，隨著HbA1c升高，Hcy水平也會大幅升高。研究顯示，血糖控制不佳本身也是影響腦梗死發(fā)生的重要因素，糖尿病患者高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致腦實質(zhì)缺血區(qū)糖過量氧缺乏，大量乳酸等酸性代謝產(chǎn)物堆積，造成腦組織損傷，加大腦缺血面積；此外，血糖過高時，血液黏度明顯增高，從而可加重腦組織缺血缺氧［10］。Hcy水平與HDL-C呈負相關(guān)，提示HDL-C可能是2型糖尿病的保護因素。HDL-C抗動脈粥樣硬化最主要的機制是其能夠?qū)⑼庵苎械哪懝檀嫁D(zhuǎn)運至肝臟中進行代謝，從而參與炎癥反應(yīng)，抵制動脈粥樣硬化的發(fā)生［11］。

在老年急性腦梗死患者中，頸內(nèi)動脈系統(tǒng)供血區(qū)腦梗死占大多數(shù)，動脈粥樣硬化是DMCI最重要的病因和病理基礎(chǔ)［12］。有研究表明，30%的腦梗死患者由頸動脈粥樣硬化引起，證實頸動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展與腦梗死有密切關(guān)系［13］。因此，誘發(fā)動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素可能也就是導(dǎo)致腦梗死發(fā)生的危險因素［14］。Okura等［15］研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平升高與頸動脈粥樣硬化形成密切相關(guān)，是頸動脈粥樣硬化的危險因素之一。趙新秀等［16］研究顯示，Hcy水平與急性腦梗死伴頸動脈損傷的發(fā)生率密切相關(guān)，Hcy水平與IMT呈正相關(guān)；Hcy水平越高，頸動脈斑塊的發(fā)生率越高，顱內(nèi)外動脈狹窄越嚴重。本研究顯示，隨著頸動脈狹窄程度增加，HHcy發(fā)生比例呈逐漸上升趨勢；且相關(guān)分析顯示Hcy水平與頸動脈狹窄程度呈正相關(guān)，證實HHcy可能通過促進血管狹窄發(fā)生，導(dǎo)致2型糖尿病患者腦梗死的發(fā)生。本研究中還發(fā)現(xiàn)性別、年齡與Hcy水平具有相關(guān)性，老年人Hcy水平較高可能是由于身體機能下降導(dǎo)致的；男性Hcy水平較高可能是由于吸煙、酗酒等不良習(xí)慣較多導(dǎo)致的，但確切原因仍需臨床進一步深入研究。翁澤兵等［17］研究表示，腎功能不全患者Hcy與Cr水平呈正相關(guān)，但具體機制不明。本研究結(jié)果顯示Cr同Hcy亦存在正相關(guān)性，但本研究的樣本包括2型糖尿病患者和健康體檢者，因此，Hcy與Cr確切關(guān)系及與相關(guān)疾病的關(guān)聯(lián)等仍需大樣本研究進一步證實。

綜上所述，Hcy與DMCI的發(fā)生密切相關(guān)，Hcy水平升高直接影響頸動脈粥樣硬化的嚴重程度，增加了腦梗死的發(fā)病風(fēng)險。Hcy水平監(jiān)測是臨床常用檢查項目，結(jié)合患者頸動脈超聲結(jié)果綜合評估患者病情，對DMCI早期預(yù)防、早期干預(yù)具有重要價值。

參考文獻

［1］Chinese Diabetes Association.China Type 2 Diabetes Prevention Guide（2013 edition）［J］.Chinese Journal of Diabetes，2015，88 （3）：26-89.［中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）［J］.中國糖尿病雜志，2015，88（3）：26-89］.

［2］Smith DE，Smulders YM，Blom HJ，et al.Determinants of the essential one-carbon metabolism metabolites，homocysteine，S-adenosylmethionine，S-adenosylhomocysteineandfolate，in cerebrospinal fluid［J］.Clin Chem Lab Med，2012，50（9）：1641-1647.doi：10.1515/cclm-2012-0056.

［3］Li Y，Yin HJ.Study on the Relationship between plasma homocysteine，high-sensitivity C reactive protein level and carotid atherosclerotic plaque［J］.Medical Information，2014，27（8）：197-198.［李英，尹浩軍.血漿Hcy、超敏C反應(yīng)蛋白水平與頸動脈粥樣斑塊的關(guān)系［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2014，27（8）：197-198］.doi：10.3969/j.issn.1006-1959.2014.23.204.

［4］Auperin A，Berr C，Bonithon-Kopp C，et al.Ultrasonographic assessment of carotid wall characteristics and cognitive functions in a community sample of 59 to 70 years old.The Eva Study Group［J］. Stroke，1996，27（8）：1290-1295.

［5］Wang Y，Zhao X，Liu L，et al.Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in China：the Chinese Intracranial Atherosclerosis（CICAS）Study［J］.Stroke，2014，45（3）：663-669.doi：10.1161/STROKEAHA.113.003508.

［6］Tsukagawa E，Adachi H，Hirai Y，et al.Independent ssociation of elevated serum hepatocyte growth factor levels with development of insulin resistance in a 10-year prospective study［J］.Clin Endocrinol （Oxf），2013，79（1）：43-48.doi：10.1111/j.1365-2265.2012.04496.x.

［7］Duschek N，Ghai S，Sejkic F，et al.Homocysteine improves risk stratification in patients undergoing endarterectomy for asymptomatic internal carotid artery stenosis［J］.Stroke，2013，44（8）：2311-2314. doi：10.1161/STROKEAHA.113.001819.

［8］Moller J，Nielsen GM，Tvedegaard KC，et al.A meta-analysis of cerebrovascular disease and hyperhomocysteinemia［J］.Scand J Clin Lab Invest，2000，60（6）：491-499.

［9］Catena C，Colussi G，Url-Michitsch M，et al.Subclinical carotid artery disease and plasma homocysteine levels in patients with hypertension［J］.J Am Soc Hypertens，2015，9（3）：167-175.doi：10.1016/j.jash.2014.12.020.

［10］Kim BJ，Kim BS，Kang JH.Plasma homocysteine and coronary artery calcification in Korean men［J］.Eur J Prev Cardiol，2015，22 （4）：478-485.doi：10.1177/2047487314522136.

［11］Bi XW，Chen LY.Impact of low-density lipoprotein cholesterol to high-density lipoprotein cholesterol ratio on the risk factors for and outcome of ischemic stroke［J］.Chin J Contemp Neurol Neurosurg，2014，14（10）：902-905.［畢欣偉，陳立云.低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值對缺血性卒中相關(guān)危險因素及結(jié)局的影響［J］.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2014，14（10）：902-905］. doi：10.3969/j.issn.1672-6731.2014.10.014.

［12］Tan X，Wu B.Efficacy and safety of rt-PA intravenous thrombolysis in the treatment of acute ischemic stroke with hyperdense middle cerebral artery sign：a systematic review［J］. Chin J Contemp Neurol Neurosurg，2016，16（1）：8-15.［譚鑫，吳波.重組織型纖溶酶原激活物治療合并大腦中動脈高密度征的急性缺血性腦卒中有效性和安全性的系統(tǒng)評價［J］.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2016，16（1）：8-15］.doi：10.3969/j.issn.1672-6731.2016.01.003.

［13］Zhang T，Zhou HD，Wang YJ，et al.Relationship between occurrence of lacunar iInfarction and carotid atherosclerotic plaque in elderly patients［J］.Medical&Pharmaceutical Journal of Chinese People’s Liberation Army，2014，26（3）：55-59.［張濤，周華東，王延江，等.老年腔隙性腦梗死的發(fā)生及與頸動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系研究［J］.解放軍醫(yī)藥雜志，2014，26（3）：55-59］.doi：10.3969/j.issn.2095-140X.2014.03.014.

［14］Zhang R.Correlation analysis between serum levels of cystatin C，homocysteine and carotid artery atherosclerosis in patients with acute cerebral infarction［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2014，22（10）：28-30.［張蓉.急性腦梗死患者血漿胱抑素C、Hcy水平與頸動脈粥樣硬化的相關(guān)性分析［J］.實用心腦肺血管病雜志，2014，22（10）：28-30］.doi：10.3969/j.issn.1008-5971.2014.10.011.

［15］Okura T，Miyoshi K，Irita J，et al.Hyperomocysteinemia is one of the risk factors associated with cerebrovascular stiffnessin hypertensive patients，especially elderly males［J］.Sci Rep，2014，11（4）：5663.doi：10.1038/srep05663.

［16］Zhao XX，Wang RP，Hu S，et al.Serum Hcy and OX-HDL levels and their relationship in patients with coronary atherosclerotic heart disease［J］.Chinese General Practice，2014，17（12）：1338-1341.［趙新秀，王仁萍，胡松，等.冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血清同型半胱氨酸與氧化高密度脂蛋白水平及其相關(guān)性研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2014，17（12）：1338-1341］.doi：10.3969/j.issn. 1007-9572.2014.12.003.

［17］Weng ZB，Hao QH，Wang L，et al.Analysis of the correlation between serum homocysteine and creatinine in patients with chronic renal failure［J］.Chinese Journal for Clinicians，2014，42 （11）：65-67.［翁澤兵，郝欽芳，王莉，等.慢性腎功能不全患者血清同型半胱氨酸與肌酐的相關(guān)性分析［J］.中國臨床醫(yī)生雜志，2014，42（11）：65-67］.doi：10.3969/j.issn.2095-8552.2014.11.028.

（2016-02-04收稿2016-04-05修回）

（本文編輯陸榮展）

中圖分類號：R743.3

文獻標識碼：A

DOI：10.11958/20160054

The relationship between homocysteine and cerebral infaction in patients with type 2 diabetes mellitus

ZHANG Dong,ZHANG Jiming
Department of Internal Medicine,the Second Hospital of Beijing,Beijing 100031,China

Abstract:ObjectiveTo explore the correlation between serum homocysteine(Hcy)level and diabetes mellitus combined with cerebral infarction(DMCI)in patients.MethodsA total of 144 patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM)were selected and divided into two groups,patients without cerebral infaction(group A,n=64)and patients with cerebral infaction(group B, n=80).Thirty healthy people were used as control group(group C).The serum Hcy level was detected by enzymatic cycling assay in three groups.The serum levels of cholesterol(TC)and triglyceride cholesterol(TG)were detected by enzymatic determination. The serum levels of high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)and low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)were detected by homogeneous phase method.The serum level of creatinine(Cr)was detected by creatine oxidase method.The level of uric acid (UA)was detected by urinary enzyme peroxidase coupling method.Glycosylated hemoglobin(HbA1c)was detected by high performance liquid chromatography.The carotid artery intima media thickness(IMT)was examined by color Doppler ultrasound, and patients were divided into mild and no stenosis group,moderate stenosis group and severe stenosis group according to theresults.The levels of Hcy were compared between all groups.The correlation of Hcy level and other indicators was analyzed. ResultsThe levels of Hcy and HbA1c were group C＜group A＜group B(P＜0.05).The proportion of high Hcy(HHcy)was significantly higher in group B than that in group A(P<0.01).The levels of TC,TG and HDL-C were significantly lower in group A and group B than those in group C,and LDL-C level was significantly higher in group A and group B than that in group C(P＜0.01).However,there were no significant differences in above indexes between group A and group B(P＞0.05).There were no significant differences in UA and Cr levels between the three groups(P＞0.05).The level of Hcy was positively correlated with age(rs=0.411),HbA1c(rs=0.219)and Cr(rs=0.242),and negatively correlated with gender(rs=-0.202)and HDL-C(rs=-0.278, P<0.05).There were no significant correlation between Hcy level and other variables(P＞0.05).With the increased degree of carotid artery stenosis,the Hcy level and the proportion of HHcy showed a rising trend in patients(P＜0.01).The level of Hcy was positively correlated with IMT(rs=0.781,P＜0.001).ConclusionHcy is a risk factor for the onset of DMCI.The high level of Hcy is closely related to the occurrence and progression of atherosclerosis.Hcy has great value for early screening and prevention of DMCI.

作者單位：北京市第二醫(yī)院綜合內(nèi)科（郵編100031）

作者簡介：張冬（1977），女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事神經(jīng)內(nèi)科臨床和研究工作

Key words:diabetes mellitus，type 2；brain infarction；atherosclerosis；carotid artery stenosis；cerebral apoplexy近年，糖尿病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，是缺血性腦梗死的獨立危險因素；該病常引起體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂及動脈血管病變，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化及腦梗死的發(fā)生；2型糖尿病合并缺血性腦梗死（diabetes mellitus complicated with cerebral infarction，DMCI）的治療效果一般，預(yù)后較差，且復(fù)發(fā)率高，早期防控非常重要［1］。血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫氨基酸，主要是經(jīng)蛋氨酸脫甲基代謝生成［2］。Hcy水平升高與動脈粥樣硬化斑塊和血栓的形成密切相關(guān)，高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）是動脈粥樣硬化性腦血管病發(fā)生的獨立危險因素［3］。本研究旨在探討