硅氧烷硫化體系對(duì)藥用氯化丁基橡膠塞性能的影響

代高峰，黃環(huán)宇，劉民英，趙清香，梁明偉

（1.鄭州翱翔醫(yī)藥科技股份有限公司，河南 登封 452483；2.鄭州大學(xué)，河南 鄭州 450001）

藥用丁基橡膠（IIR）膠塞由于具有較好的氣密性、耐熱性、耐酸堿性、化學(xué)惰性和較高的內(nèi)在潔凈度等特點(diǎn)[1-3]，很快取代了天然橡膠（NR）膠塞用于醫(yī)藥包裝領(lǐng)域。國(guó)外早在20世紀(jì)六七十年代就實(shí)現(xiàn)了藥用膠塞的丁基化，我國(guó)也于21世紀(jì)初完成了藥用膠塞的丁基化[4-5]。如今世界上90%以上的藥用膠塞是以IIR為基材生產(chǎn)的。因此，藥用膠塞的丁基化已成為全球性不可逆轉(zhuǎn)的趨勢(shì)。

我國(guó)使用藥用IIR膠塞已有10余年的歷史，所生產(chǎn)的藥用IIR膠塞能夠滿(mǎn)足普通藥品的包裝需求，但還不能滿(mǎn)足一些敏感藥劑，如頭孢粉針制劑、酸堿性較強(qiáng)制劑等相容性的要求。據(jù)報(bào)道，IIR膠塞與頭孢菌素的相容性較差是造成頭孢曲松鈉等頭孢類(lèi)產(chǎn)品在有效期內(nèi)澄清度不合格的主因[6]。國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)對(duì)此高度重視，下發(fā)了《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)使用丁基膠塞的頭孢類(lèi)注射劑監(jiān)督管理的通知》，中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)也下發(fā)了關(guān)于督促加強(qiáng)藥用IIR膠塞質(zhì)量管理的文件。IIR膠塞與藥物相容性差是由從IIR膠塞中遷移到藥品中的可提取物與浸出物造成的。因此有必要開(kāi)發(fā)特殊的無(wú)鋅無(wú)硫的硫化體系，以便從根本上避免和減少藥用IIR膠塞中的可提取物與浸出物，特別是影響藥品相容性的可提取物與浸出物，這也是醫(yī)藥和藥品包裝材料行業(yè)研究的熱點(diǎn)和前沿課題。

本工作采用以γ-氨乙基-氨丙基-三乙氧基硅烷為硫化劑的無(wú)鋅無(wú)硫硫化體系制備氯化丁基橡膠（CIIR）膠塞，研究硅氧烷硫化體系的硫化機(jī)理及其對(duì)CIIR膠料硫化特性、CIIR膠塞提取液澄清度以及CIIR膠塞與頭孢類(lèi)藥品相容性的影響。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要原材料

CIIR，牌號(hào)Exxon Chlorobutyl 1066，埃克森美孚化工公司產(chǎn)品；γ-氨乙基-氨丙基-三乙氧基硅烷，南京裕德恒精細(xì)化工有限公司產(chǎn)品；頭孢曲松鈉和注射用頭孢替安，福南京海晨藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品；普通CIIR膠塞和覆聚四氟乙烯膜CIIR膠塞，規(guī)格為20-B，鄭州翱翔醫(yī)藥科技股份有限公司產(chǎn)品；進(jìn)口CIIR膠塞，美國(guó)西氏公司產(chǎn)品。

1.2 主要設(shè)備和儀器

S（X）K-160A型開(kāi)煉機(jī)，上海橡膠機(jī)械廠(chǎng)產(chǎn)品；TCY-V-22-2-S-PCD型模壓成型機(jī)，東毓油壓機(jī)械股份有限公司產(chǎn)品；UR2010-SD型無(wú)轉(zhuǎn)子硫化儀，中國(guó)臺(tái)灣優(yōu)肯科技股份有限公司產(chǎn)品；GT-7001-F2-PC型微電腦拉力機(jī)，中國(guó)臺(tái)灣高鐵科技股份有限公司產(chǎn)品；WQF-510A型傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜儀，北京瑞利分析儀器有限公司產(chǎn)品；SHH-250SD型藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，重慶永生實(shí)驗(yàn)儀器廠(chǎng)產(chǎn)品。

1.3 試樣制備

1.3.1 CIIR膠塞

基本配方：CIIR 100，炭黑 0.3，煅燒高嶺土 80，鈦白粉 4，活性劑 3，硫化劑 變量。

CIIR膠塞的制備：按照配方要求稱(chēng)取配合料在開(kāi)煉機(jī)上進(jìn)行混煉，用無(wú)轉(zhuǎn)子硫化儀測(cè)定膠料的t90，根據(jù)t90在模壓成型機(jī)上進(jìn)行硫化，然后除邊清洗包裝備用。

1.3.2 CIIR膠塞提取液

取質(zhì)量約為20 g的CIIR膠塞若干個(gè)，放在燒杯中，加入10倍于CIIR膠塞質(zhì)量的純化水浸沒(méi)，煮沸5 min，然后放冷，用純化水沖洗，每次用10倍于CIIR膠塞質(zhì)量的純化水，共沖洗5次。移置于500 mL錐形瓶中，加10倍于CIIR膠塞質(zhì)量的純化水，置高壓滅菌器中，在30～50 min內(nèi)升溫至（121±2）℃，保持60 min，于20～30 min內(nèi)冷卻至室溫，移出，即得供試品提取溶液；并同時(shí)制備空白對(duì)照溶液。供試品提取溶液和空白對(duì)照溶液均需放置24 h后才能觀(guān)察試驗(yàn)液的澄清度。

1.4 性能測(cè)試

1.4.1 硅氧烷的交聯(lián)結(jié)構(gòu)

采用傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜儀（ATR法）進(jìn)行測(cè)試分析，在4 000～500 cm-1范圍內(nèi)掃描，掃描次數(shù)為32，分辨率為4 cm-1，得到CIIR和用硅氧烷硫化的CIIR膠塞的衰減全反射紅外光譜。

1.4.2 硫化特性

采用無(wú)轉(zhuǎn)子硫化儀測(cè)試，測(cè)試條件為：溫度185 ℃，時(shí)間 15 min。

1.4.3 CIIR膠塞提取液的澄清度

采用YB-Ⅱ型澄明度檢測(cè)儀觀(guān)察CIIR膠塞提取液的澄清度，并與標(biāo)準(zhǔn)澄清液進(jìn)行對(duì)比。

1.4.4 CIIR膠塞與藥品的相容性

藥瓶為潔凈的玻璃瓶，并與CIIR膠塞相匹配；藥粉為生產(chǎn)廠(chǎng)家直接提供的抗生素，每瓶裝量為0.5 g；藥瓶放置在溫度為60 ℃的藥品恒溫穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中；藥瓶倒立（使藥粉與膠塞充分接觸）置于恒溫箱中，時(shí)間為10 d；取出并冷卻至室溫，且每瓶注入5 mL純水；用標(biāo)準(zhǔn)澄清液與藥液相進(jìn)行對(duì)比。

2 結(jié)果與討論

2.1 硅氧烷硫化CIIR的機(jī)理

CIIR和用硅氧烷硫化的CIIR膠塞的紅外光譜如圖1所示。

圖1 CIIR和CIIR膠塞的紅外光譜

從圖1可見(jiàn)，與CIIR相比，CIIR膠塞在3 445 cm-1處有一寬譜帶，1 089 cm-1處有一吸收峰。3 445 cm-1處的寬譜帶與—NH—的伸縮振動(dòng)有關(guān)，也可能與氫鍵鍵合的—Si—OH有關(guān)；1 089 cm-1處的吸收峰與—Si—O—Si—有關(guān)[6]。這說(shuō)明硅氧烷硫化的CIIR膠塞存在著—NH—和—Si—O—Si—結(jié)構(gòu)。由此可見(jiàn)，硅氧烷硫化CIIR的機(jī)理是硅氧烷中氨基（—NH2）與CIIR中氯原子發(fā)生烷基化反應(yīng)，硅氧鍵[—Si（OC2H5）3]發(fā)生水解縮合反應(yīng)，從而形成碳氮和硅氧交聯(lián)鍵。

硅氧烷硫化CIIR的機(jī)理如圖2所示。

圖2 硅氧烷硫化CIIR的機(jī)理

2.2 硅氧烷用量對(duì)CIIR膠料硫化特性的影響

由于硫和氧化鋅對(duì)CIIR膠塞質(zhì)量有不良影響[7-9]，因此采用以硅氧烷為硫化劑的無(wú)鋅無(wú)硫的硅氧烷硫化體系能從根本上避免和減少CIIR膠塞中的可提取物與浸出物。

硫化劑用量對(duì)CIIR膠料硫化特性的影響如表1所示。

從表1可以看出：隨著硫化劑用量的增大，膠料的硫化程度明顯增大，硫化速度加快，ts2和t90縮短；當(dāng)硫化劑用量為1.5和2份時(shí)，硫化程度幾乎不變；當(dāng)硫化劑用量為2.5份以上時(shí)其硫化程度又逐漸增大。這一點(diǎn)與聚合物材料的應(yīng)力屈服現(xiàn)象類(lèi)似，但機(jī)理完全不同。

表1 硫化劑用量對(duì)CIIR膠料硫化特性的影響

這種現(xiàn)象的機(jī)理可能是：作為硫化劑的硅氧烷可以視為一種烷基化劑，能夠通過(guò)烷基化反應(yīng)與CIIR中的氯原子作用，從而交聯(lián)CIIR。另一方面，硅氧烷也可以作為偶聯(lián)劑與無(wú)機(jī)物高嶺土反應(yīng)[10]。因此當(dāng)硅氧烷用量較小時(shí)就不可能生成最多的交聯(lián)鍵，當(dāng)硫化劑達(dá)到一定用量時(shí)，CIIR中的氯原子已反應(yīng)完畢，交聯(lián)密度也“暫時(shí)”達(dá)到最大，此時(shí)的硫化程度幾乎不變。再增大硫化劑的用量，則過(guò)量的硫化劑與無(wú)機(jī)物高嶺土反應(yīng)而使模量增加，此時(shí)硫化程度明顯增大。這也從另一方面證明了硅氧烷硫化CIIR的機(jī)理是烷基化反應(yīng)和水解縮合反應(yīng)。

但是，如果硅氧烷用量太大，硅氧烷中可能只有一個(gè)氨基參與交聯(lián)反應(yīng)，這樣也會(huì)增加CIIR膠塞中的可提取物與浸出物。這種推斷也可通過(guò)測(cè)定CIIR膠塞提取液的澄清度得到證實(shí)。因此恰當(dāng)?shù)乜刂乒柩跬榈挠昧渴遣捎么肆蚧w系硫化CIIR的關(guān)鍵。

2.3 硫化劑用量對(duì)CIIR膠塞提取液澄清度的影響

CIIR膠塞在生產(chǎn)過(guò)程中必須加入多種化學(xué)助劑，而且還需要經(jīng)過(guò)高溫硫化過(guò)程，因而不可避免地會(huì)在膠塞內(nèi)殘存一些未被化學(xué)鍵合的反應(yīng)剩余物以及一些不參與反應(yīng)的物質(zhì)、熱分解產(chǎn)物和硫化生成物，這些物質(zhì)大多數(shù)是有機(jī)物。在高溫滅菌（一般滅菌條件為121 ℃滅菌30或60 min）時(shí)，這些物質(zhì)也是CIIR膠塞中可提取物與浸出物的一種或幾種，其不可避免地會(huì)遷移到膠塞表面。這些有機(jī)物不溶于水，從而使萃取液渾濁。因此可以通過(guò)測(cè)定CIIR膠塞高溫萃取液的澄清度（也稱(chēng)濁度）來(lái)評(píng)價(jià)CIIR膠塞配方的合理性。

硫化劑用量對(duì)CIIR膠塞提取液澄清度的影響如圖3所示。

圖3 硫化劑用量對(duì)CIIR膠塞提取液澄清度的影響

從圖3可以看出，隨著硫化劑用量的增大，CIIR膠塞提取液的濁度先由大變小，然后再由小變大。當(dāng)硫化劑用量為2份時(shí)，CIIR膠塞提取液的濁度最小（小于0.5級(jí)）；當(dāng)硫化劑用量為1.5份時(shí)，CIIR膠塞提取液的濁度較小（小于0.5級(jí)）；不加硫化劑時(shí)，CIIR膠塞提取液的濁度最大（大于2級(jí)）；當(dāng)硫化劑用量為3和4份時(shí)，CIIR膠塞提取液的濁度基本相當(dāng)，且均較大（大于1級(jí)并小于2級(jí)）。

通過(guò)上述CIIR膠塞提取液澄清度的對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)，硅氧烷存在一個(gè)最佳用量，多用、少用或不用均會(huì)使CIIR膠塞提取液的濁度變大；硅氧烷可明顯減小CIIR膠塞提取液的濁度，這也證實(shí)了過(guò)量的硅氧烷也會(huì)增加CIIR膠塞中的可提取物與浸出物。

2.4 硅氧烷硫化的CIIR膠塞對(duì)藥品相容性的影響

注射用頭孢替安和頭孢曲松鈉分別為第2代和第3代頭孢菌素類(lèi)抗生素，國(guó)內(nèi)CIIR膠塞能滿(mǎn)足注射用頭孢曲松鈉相容性的要求，但是還不能滿(mǎn)足注射用頭孢替安相容性的要求，其所用的CIIR膠塞都是覆膜CIIR膠塞或進(jìn)口CIIR膠塞，因此用這兩個(gè)藥品來(lái)評(píng)價(jià)硅氧烷硫化的CIIR膠塞質(zhì)量。藥品與CIIR膠塞的高溫加速相容性試驗(yàn)條件和結(jié)果如表2所示[11]。

從表2可以看出，硅氧烷硫化的CIIR膠塞能夠滿(mǎn)足注射用頭孢替安和頭孢曲松鈉相容性的要求，優(yōu)于普通CIIR膠塞，與覆膜CIIR膠塞和進(jìn)口CIIR膠塞相當(dāng)。因此用硅氧烷硫化的CIIR膠塞可以替代價(jià)格昂貴、工藝復(fù)雜的覆膜CIIR膠塞和進(jìn)口CIIR膠塞。

表2 硅氧烷硫化CIIR膠塞對(duì)頭孢菌素相容性的影響

3 結(jié)論

（1）硅氧烷硫化體系是CIIR有效的無(wú)鋅無(wú)硫硫化體系。

（2）采用硅氧烷硫化CIIR時(shí)有一個(gè)最佳用量，當(dāng)硅氧烷用量為2份時(shí)，CIIR膠塞中的可提取物與浸出物最少，膠塞提取液的濁度最小。

（3）用硅氧烷硫化的CIIR膠塞能夠滿(mǎn)足注射用頭孢替安和頭孢曲松鈉相容性的要求，達(dá)到了覆膜CIIR膠塞和進(jìn)口CIIR膠塞的水平，可以替代價(jià)格昂貴、工藝復(fù)雜的覆膜CIIR膠塞和進(jìn)口CIIR膠塞使用。