女性是揭開阿爾茨海默病之謎的關鍵嗎？

梅娣

眾所周知，阿爾茨海默病可能是一組異質性疾病，在多種因素（包括生物和社會心理因素）的作用下才發病。從目前研究來看，致病的可能因素、假說多達30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母親育齡過高或過低、病毒感染等，究竟主要的危險因素是什么，還是不解之謎。最近幾年，科學家們在關于女性罹患阿爾茨海默病的研究中取得了一些進展。

沙費爾曼家的兩位阿爾茨海默病患者

阿爾茨海默病沉重地打擊了美國人沙費爾曼家的兄弟姐妹。奧德麗首當其沖，她在65歲時被診斷為阿爾茨海默病，比她的弟弟基恩早大約3年。奧德麗死于2007年，基恩則在5年后步其后塵。

基恩的女兒多娜·肖回憶說，她父親的病情與她姑媽看起來有許多不同之處。

肖今年58歲，來自賓夕法尼亞州的利特爾斯敦城，負責照料父親的她說：“奧德麗姑媽的病情發展似乎比我父親快得多。直到去世前一年，父親還是那么活潑和充滿活力，能夠一直堅持他的愛好——跳舞。護理院工作人員甚至稱他為‘跳舞機器。”

肖特別高興的是，她的爸爸從未忘了她是誰，直到他死前還能叫得出她的名字甚至昵稱。

相比之下，奧德麗的變化似乎更令人覺得殘酷。由于患病，這位過去一直慈祥的母親和祖母變得偏執起來。當她還記得誰是她的孩子的時候，她總是指責自己的女兒偷她的眼鏡和她的社會安全支票。來自馬里蘭州巴爾的摩的62歲的羅賓·布羅是奧德麗的女兒，她回憶說：“那時我總要去廁所哭泣，因為我不習慣母親對我那樣說。”

當奧德麗開始溜出家門，并且把家里衛生間的櫥柜弄得一片狼藉時，這個家庭做出了痛苦的決定：把她送到護理院去。18個月以后，她去世了。

雖然患者的體驗是高度個性化的，但研究人員認為，在沙費爾曼家發生的事情可能是有代表性的，有助于弄清女性為何容易罹患阿爾茨海默病。

一些研究表明，女性在65歲時罹患阿爾茨海默病的風險是其他年齡的2倍。據估計，約1/6的65歲女性將罹患阿爾茨海默病。相比之下，65歲的男性僅有約1/11可能患病。在美國，約2/3的阿爾茨海默病患者是女性。

女性不僅比男性更容易患阿爾茨海默病，而且最近的研究表明，至少在開始階段，這種疾病在女性身上的發展更為迅速，導致她們的健康狀況比男性更快地下降。

女性罹患阿爾茨海默病的風險何在？

長期以來，人們認為女性罹患阿爾茨海默病風險加大的主要原因是年齡。平均來說女人確實比男人活得更長久，而阿爾茨海默病是一種老年病——你的生命越長久，你就越有可能罹患此病。

然而，一些研究人員說，年齡本身并不能完全解釋為何女性有更大的患病風險。

在最近的一項研究中，美國杜克大學的研究者們回溯了某些病史記錄，包括測試記錄和大腦掃描結果，有近400名女性和男性參加了這項長期的腦功能研究。所有的研究參與者都在記憶和思考方面被發現有一些早期變化，這些變化經常會導致、但并不總是發展為阿爾茨海默病。

研究人員的發現是驚人的：那些發生早期記憶變化的女性，記憶狀況下降速率為男性的2倍，而且她們的結局也更糟。

杜克大學的資深教授、本研究的首席研究員凱瑟琳·林說：“我們的研究結果表明，處于罹患阿爾茨海默病風險中的男性和女性可能有兩種截然不同的經歷。”

林說，某些女性專有的生物學特性或生活經驗，很有可能使她們比男性更容易受到阿爾茨海默病的侵襲。她指出：“揭露這些因素應該是未來優先進行研究的項目。”

阿爾茨海默病協會作為美國的一家非營利組織同意這一觀點。2015年5月，該協會倡議研究女性阿爾茨海默病，將重點資助此類研究，以期梳理出那些未知的可能風險因素。

2016年春天，該協會宣布第一輪的研究項目資助，從17個國家申報的超過120個項目中精選出了8個，每個項目獲得250000美元的研究資金。

美國加利福尼亞大學神經病學、流行病學教授，醫學博士克里斯丁·雅菲說：“這絕非是女性的平均年齡更大能夠解釋的。一定還有某些別的因素，比如在生物學、環境等方面的因素，使女性比男性可能面臨更大的風險，或者如果她們有某些癥狀可能改變阿爾茨海默病的進程。”

羅伯塔迪亞茲·布林頓博士，是美國南加州大學神經系統學家，也是該大學女性阿爾茨海默病研究的首席發言人。她發現，大多數的阿爾茨海默病的研究都不區分性別，而女性在阿爾茨海默病患者中占大多數。布林頓說：“在有關艾滋病的研究中，研究人員并沒有以所有可能發生性行為的人為對象，相反，他們把目光集中于那些發生無保護性行為的同性戀者，也就是專注于那些有生物學特征的人。所以，把阿爾茨海默病的研究對象更多集中于女性是合理的。”

有關女性的新線索

對于阿爾茨海默病，無論男女，最大的危險因素之一是一種基因，該基因帶有指向某種被稱為載脂蛋白E的蛋白質的指令，這種載脂蛋白E負責把膽固醇和β-淀粉樣蛋白運進或送出細胞。載脂蛋白E有三種構體即E2、E3和E4。β-淀粉樣蛋白就是在阿爾茨海默病患者的大腦中累積的黏性蛋白片段。

如果僅僅遺傳一個載脂蛋白E4的等位基因，罹患阿爾茨海默病的風險將會提高2～4倍；而遺傳兩個載脂蛋白E4的等位基因則將使風險提高到近15倍。

然而這種高風險對于男性和女性而言似乎并未均勻分布。2014年一項針對8000多人的研究發現，載脂蛋白E4對女性影響更大。對于健康的男性而言，攜帶一個等位基因僅使發生記憶問題的風險比其他男性略有增加。而對于女性而言，攜帶一個等位基因幾乎使她們大腦發生變化并最終導致阿爾茨海默病的風險比其他女性增加一倍。

其他研究也質疑，生活方式因素和個人經歷，特別對女性而言，是否可能會發揮一定的作用？女性比男性更容易患抑郁癥，這也會加大罹患阿爾茨海默病的風險。

事實證明，教育與大腦健康有強有力的關聯。一個人受教育越多，罹患阿爾茨海默病的風險就越低，這引導研究人員試圖搞清，是否知識和學習可以使大腦更強健，使大腦更難罹患阿爾茨海默病，并免于腦力衰退。從歷史上看，女性并沒有像男性一樣受到良好的教育。

同時，運動可以保護大腦免受阿爾茨海默病侵襲，而研究顯示，至少在過去，許多女性在生命歷程中并沒有像男人那樣積極鍛煉身體。

即使是手術，對女性而言也是風險更大。進行一般的麻醉后，有一點思維混亂是正常的，大多數人會恢復過來，不會產生持久的問題。但有些人始終未能完全恢復，其中老年人被認為是特別容易受累于手術后的長期影響。美國俄勒岡衛生科學大學的研究人員發現，在有關思考和記憶的測試中，那些曾因手術被催眠的男性和女性與未經手術的成年人相比，表現更糟糕。但對女性而言，能力下降幅度更大，也更快速。在麻醉后，經核磁共振檢查發現，女性比男性有更多的腦萎縮狀況。對個人而言，被麻醉次數越多，手術后發生的大腦問題越大。而且這與醫生使用何種麻醉藥品并無太大關系。

激素：有益還是有害？

關于阿爾茨海默病的另一個主要難題是激素的作用，以及激素替代療法對老年婦女的記憶究竟是有益還是有害。

雌激素在維持大腦健康方面發揮著很大的作用。它提高某種化學物質的水平，這種物質有助于神經細胞之間的相互交流。

雌激素在大腦利用維持它運轉的主要能量——葡萄糖時也發揮作用。

在更年期前期，當體內雌激素水平開始自然下降時，許多女性為思維模糊和注意力分散等問題所困擾。因此，醫生們想知道，在此時讓女性補充激素會不會讓她們的記憶力有所提高。

但在一個政府資助的大規模研究中，絕經后女性補充服用雌激素和孕激素，增加了罹患阿爾茨海默病和其他癡呆癥的風險。然而，研究者們在仔細分析研究結果時發現，研究中的大多數女性在更年期后都會服用激素，但當時身體已經停止自然分泌該種激素很久了。

這使得醫生們想知道，是否應當在女性的身體已經停止自然分泌激素后不久，即大約50歲，而不是65歲時就讓她們服用激素，效果會更好一些。

現在已經有好幾項研究已經檢驗了上述想法，結果并非如想象那樣。

美國斯坦福大學衛生研究和政策及神經系統教授維克托·亨德森醫學博士說：“我確信，研究數據表明此舉沒有效果。既無有益證據，也無有害證據。如果一位女性希望進行激素補充治療，其實是考慮了很多因素才作此決定，此舉是否會讓人聰明一點還是笨一點，恐怕不在考慮之列。”

但研究人員到目前為止還沒有放棄希望使用雌激素來幫助保護女性大腦的想法。

美國哥倫比亞大學神經系統學家莎拉·賈尼基醫學博士說：“我想，隨著時間的推移，現在這個問題的研究正變得越來越精細。在關鍵的窗口期內，是否有某些個人會因激素補充療法而受益呢？”

個性化治療或許會使之成為可能。賈尼基領導的一項研究正在尋找那些能要求身體制造雌激素受體的基因。雌激素受體與人體內所有細胞都能對接，當然也包括大腦中的細胞，使這些細胞能識別和響應雌激素。她發現，有4個基因會改變某些受體，這使罹患阿爾茨海默病的風險幾乎增加了一倍。

她說，應當搞清楚激素補充治療為什么會使某些女性受益，而又使另一些女性受到傷害。同時因為男性的大腦細胞也存在雌激素受體，因此她的研究最終也可以幫助男性患者。

其實，更年期不是女性生命中大腦經歷巨大變化的唯一時段，當女性懷孕時也有影響。

懷孕期間，女性及其胎兒的大腦都被一種叫別孕烯醇酮的化學物質，即腦激素所影響。腦激素刺激胎兒腦細胞的生長，并保護腦細胞免受傷害。對母親而言，研究人員認為腦激素可以降低心理壓力。

在阿爾茨海默病模型小白鼠的研究中，發現別孕烯醇酮引發新的腦細胞的生長并使大腦白質膨脹，有助于連接腦細胞之間的通訊。它還能降低β-淀粉樣蛋白的數量，正是這些黏性蛋白碎片阻塞了阿爾茨海默病患者的大腦。同時，別孕烯醇酮使阿爾茨海默病造成的記憶和思維的變化得以反轉。因此，經別孕烯醇酮治療阿爾茨海默病小鼠在進行記憶和思維測試時的反應，與正常小鼠相同。

但重要的是，請注意，老鼠畢竟不是人。某些在動物身上看起來很有前途的藥物，常常對人類來說作用很少或根本沒有作用。

但美國南加州大學的布林頓博士認為別孕烯醇酮是有前途的。她在人群中測試這種藥物，以確定最佳劑量，并嘗試從藥物治療中獲益的人們身上獲取某些線索。她說，她不知道這樣做是否能在2～3年內幫助患者恢復記憶或思考能力。

另一種藥物已經顯示出希望，至少對某些患者來說，那就是醋酸亮丙瑞林。它經美國食品藥品管理局批準用于治療子宮內膜異位癥和子宮肌瘤。

在一項針對100多名罹患阿爾茨海默病的女性研究中，她們每周注射醋酸亮丙瑞林，同時還注射阿爾茨海默病治療藥物安理申，但研究者看到，經過一年治療，她們的記憶狀況與僅僅注射安理申的女性相比，幾乎沒有多大改變。

醋酸亮丙瑞林有助于降低體內促卵泡激素和促黃體生成激素水平，這兩種化學信使物質在更年期往往會升高或保持高水平。

美國威斯康星大學醫學院老年病學副教授克雷格·阿特伍德博士說：“這種治療有助于大腦，因為它使帶來混亂的激素恢復平衡。”

阿特伍德說，他們正在觀察體內升高的激素水平是否導致阿爾茨海默病，而壓制激素水平可能會阻止婦女迅速變老。

但他承認，這只是一種猜測。現在，他們真的并不了解醋酸亮丙瑞林是如何發揮作用的，也不知道這種藥物是否應當同安理申一起使用才最佳。

阿特伍德和他的合作者希望為更大規模的臨床試驗籌集更多的資金，這將是對男性和女性同時進行的治療實驗。

家庭的等待和希望

最后，讓我們再回到沙費爾曼家。

隨著科學研究的緩慢進步，奧德麗·沙費爾曼的家庭仍然不習慣失去她的生活。奧德麗17歲時嫁給了丹尼斯·羅斯，之后的每一個孩子和孫輩問世，奧德麗都會自豪地說：“你看他（她）多像羅斯啊！”

2007年奧德麗死后，杰米·斯通和她的其他的孫子孫女們成立了一個小組，籌集資金研究阿爾茨海默病。他們都是奧德麗和羅斯的后代，每年都參加阿爾茨海默病協會主辦的年會。

他們覺得，這是紀念他們離去的家人的最好方式。

奧德麗·沙費爾曼家庭的一位成員說：“我們曾經是一個非常親密的家庭。但在過去的幾年里，再也沒有人提議想聚在一起。而我們的祖母正是把我們的家庭粘在一起的‘膠水。”