多發性骨髓瘤患者血清IL-6、CRP的臨床意義

季麗莉， 陳　晨， 張雪皎， 王偉光， 程志祥， 袁　玲， 魏　征， 承璐雅， 莊靜麗， 王志梅， 李　鋒， 鄒善華， 劉　澎

復旦大學附屬中山醫院血液科， 上?！?00032

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·短篇論著·

多發性骨髓瘤患者血清IL-6、CRP的臨床意義

季麗莉， 陳晨， 張雪皎， 王偉光， 程志祥， 袁玲， 魏征， 承璐雅， 莊靜麗， 王志梅， 李鋒， 鄒善華， 劉澎*

復旦大學附屬中山醫院血液科， 上海200032

[摘要]目的： 探討白介素6(interleukin 6, IL-6)和C反應蛋白(C reactive protein, CRP)與多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)患者分期的關系，及其在預判療效方面的作用。方法： 檢測2015年1月1日至2016年1月31日復旦大學附屬中山醫院血液科收治的MM患者血清中IL-6、CRP水平，并分析不同DS分期、ISS分期以及化療(4周期)效果的MM患者血清中IL-6、CRP水平的差異。結果： 不同DS分期、ISS分期患者血清中CRP、IL-6水平的差異均無統計學意義。治療高效組、中效組和無效組患者治療前血清CRP水平的差異有統計學意義(P<0.05)。結論： CRP升高可能提示MM患者化療療效不佳，但IL-6水平不足以反映骨髓瘤IL-6信號通路狀態。

[關鍵詞]多發性骨髓瘤；白介素6；C反應蛋白

多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是B淋巴細胞終末階段的漿細胞發生惡變形成的腫瘤。白介素6(interleukin 6, IL-6)是MM細胞重要的生長因子[1-2]，其信號通路可調控MM細胞的增殖、程序性死亡。MM患者體內的IL-6主要來自于骨髓基質細胞旁分泌和骨髓瘤細胞自分泌[3-4]。而患者血清中IL-6升高與其預后不良、生存時間短密切相關[5]。

C反應蛋白(C reaction protein，CRP)是急性相蛋白，在IL-6刺激下，由肝細胞合成，是炎癥和組織損傷的敏感指標。有研究指出， IL-6檢測較為復雜，且在健康人群中CRP是IL-6有效的替代檢測指標[6]。本研究旨在了解MM患者CRP、IL-6水平與其分期、治療效果的關系，分析MM患者血清中CRP水平是否與IL-6水平相關，并探討兩者的臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料2015年1月1日至2016年1月31日，復旦大學附屬中山醫院血液科共收治了MM患者72例?；颊咧杏?例為冒煙型MM，根據國際骨髓瘤工作組2014年標準不具備SLiMCRAB治療指征[7]，其中1例在我院門診隨訪，1例回當地隨訪?；顒有訫M患者中4例患者診斷后放棄治療；其余66例納入本研究?；颊咧心?5例、女31例；中位年齡62歲(37～82歲)。7例患者為復發患者、59例為新診斷患者。53例患者已完成4周期化療，化療方案包括硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松(VCD)、硼替佐米+阿霉素或表阿霉素+地塞米松(PAD)、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)和硼替佐米+地塞米松(BD)以及來那度胺+地塞米松(RD)。

1.2觀察指標治療前(入院第2天) 完善血紅蛋白、免疫球蛋白定量、血鈣測定、腎功能和24 h尿蛋白定量等，并完善骨骼影像學檢查，完成DS分期；檢測患者血清中β2微球蛋白、白蛋白含量，完成ISS分期評估；并在化療前(入院第2天)檢測患者的血清IL-6和CRP水平。待患者完成4周期化療復查血清免疫固定電泳、M蛋白定量、血清游離輕鏈、骨髓穿刺、骨髓活檢以及影像學檢測，按照NCCN指南評估療效。治療過程中根據美國國家癌癥研究所不良事件常用術語研究標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE)評估患者血液學、非血液學不良反應，并記錄患者由于不良反應導致治療延緩、更改方案或中斷治療的情況。

1.3療效評估根據NCCN多發性骨髓瘤指南2016 V2的療效標準(表1)，將完全緩解(complete response，CR)和非常好的部分緩解(very good partial response, VGPR)合并為治療高效組，部分緩解(partial response，PR)稱為中效組，微小緩解(minor response，MR)、疾病穩定(stable disease，SD)、疾病進展(progressive disease，PD)以及死亡合并稱為無效組。

表1　多發性骨髓瘤NCCN指南2016 V2療效標準

2結果

2.1患者臨床分期及療效評估患者治療前按照多發性骨髓瘤NCCN 2016進行DS分期和ISS分期，DS Ⅰ期(包括ⅠA和ⅠB期)患者6例，DS Ⅱ期(包括ⅡA和ⅡB期)患者5例，DS Ⅲ期(包括ⅢA和ⅢB期)患者55例。ISS Ⅰ期患者14例，ISS Ⅱ期患者18例，ISS Ⅲ期患者34例。完成4周期化療患者共53例，其中高效組33例，占62.26%；中效組8例，占15.09%；無效組12例，占22.64%。具體數據見表2。

表2　患者基本臨床資料

2.2不同DS分期患者血清CRP、IL-6水平的比較DSⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的血清CRP水平分別是(3.00±4.51)、(10.76±20.47)、(13.19±26.29)mg/L，差異均無統計學意義(P=0.937 9)。在DS分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者血清中，IL-6水平分別是(9.98±8.08)、(14.75±10.38)、(5.80±4.50)IU/L，差異亦無統計學意義(P=0.059 6)。

2.3不同ISS分期患者血清CRP、IL-6水平的比較ISSⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的血清CRP水平分別是(17.38±28.05)、(14.21±31.76)、(9.31±18.74)mg/L，差異無統計學意義(P=0.990 3)。而血清IL-6水平分別是(4.73±3.62)、(7.04±4.73)、(9.01±7.91)IU/L，差異亦無統計學意義(P=0.422 1)。

2.4不同化療效果患者治療前血清CRP、 IL-6水平的比較化療4個療程后對患者療效評估，高效組、中效組和無效組患者治療前血清CRP分別為(5.70±9.47)、(13.51±31.67)、(32.75±41.90) mg/L，差異有統計學意義(P=0.026 0)。進一步兩兩比較，高效組與中效組間差異無統計學意義(P=0.459 0)；無效組與高效組差異有統計學意義(P=0.008 8)，與中效組差異無統計學意義(P=0.096 8)。而IL-6水平在高效組、中效組和無效組3組中分別是(7.54±8.39)、(7.22±8.19)、(8.65±4.53)IU/L，組間的差異無統計學意義(P=0.441 0)。

2.5患者治療前血清CRP與IL-6水平相關性Spearman分析顯示兩組數據正相關，Spearman系數0.409 6 (P=0.027 4)。

3討論

本研究觀察了66例MM患者，發現分期以DSⅢ期、ISSⅢ期為主，這與我國患者分期較晚的現狀相符合[8]。完成4周期化療患者共53例，其中高效組33例，占62.26%；中效組8例，占15.09%；無效組12例，占22.64%。結果表明基于硼替佐米或來那度胺的新藥化療方案，可獲得較好療效，與國際報道緩解率近似[9]。

IL-6是骨髓瘤的生長因子，主要由骨髓基質細胞分泌，同時骨髓瘤細胞本身也是IL-6的重要來源[3-4]。IL-6需要結合IL-6受體發揮其生物學作用，盡管膜表面表達IL-6受體的細胞有限，但在腫瘤背景下IL-6的病理作用更多依靠可溶性IL-6受體(sIL-6R)實現[4,10-11]：sIL-6R與血清中IL-6結合后，通過與細胞表面的gp130結合觸發后續細胞信號轉導，而gp130幾乎在所有細胞中表達[4,12]。因此，多發性骨髓瘤作為惡性腫瘤，患者異常的IL-6激活狀態不僅體現在血清IL-6水平升高，更體現在sIL-6R水平上，所以單純檢測血清IL-6水平并不能代表骨髓瘤異常IL-6途徑的激活狀態。因此，IL-6水平不能代表骨髓瘤的腫瘤負荷，而DS分期是反映腫瘤負荷的指標，因此兩者沒有得到相關的結論。ISS分期基于血清白蛋白和β2微球蛋白兩個指標進行分析，而IL-6能直接干擾肝細胞合成白蛋白的過程，其水平與低白蛋白血癥的發生負相關[13]。因此，理論上IL-6水平應與ISS分期相關，但本研究未得到顯著的統計學差異。IL-6水平的高低能影響骨髓瘤的治療效果：骨髓IL-6R表達與CRBN表達負相關，而后者編碼的Cereboln是免疫調節劑發揮活性的關鍵性蛋白[14]。然而，血清IL-6水平不能替代IL-6R的檢測，這也可能是各療效組間血清IL-6水平差異無統計學意義的原因之一。

在MM患者體內，CRP主要由肝細胞受IL-6誘導合成，并能刺激骨髓瘤細胞分泌IL-6[15]，與IL-6關系密切：骨髓瘤患者CRP水平能反映IL-6信號通路的活性[16]。本研究結果也證實骨髓瘤患者血清IL-6與CRP正相關。但CRP水平與患者DS分期、ISS分期未發現有明確的相關性結論，可能與CRP同時還受到其他病理狀態(如感染)和其他細胞因子(如IL-1)的影響有關。CRP能與骨髓瘤細胞表面激活型FcγRⅡ結合，激活下游PI3K/Akt、ERK和NF-κB通路，促進腫瘤細胞增殖，對化療誘導的腫瘤細胞凋亡具有“保護”作用[15]。大規模臨床數據證實，CRP升高是MM獨立的不良預后因素[17]，與本文療效不佳患者初診時CRP升高相符合。

綜上所述，MM患者CRP升高往往能預示治療效果不佳，且CRP升高與IL-6水平升高相關，如臨床機構檢測IL-6尚未開展，可通過CRP的檢測粗略評價IL-6信號通路狀態。而評價IL-6信號通路狀態，單純檢測血清IL-6是不全面的，更需要同時檢測血清sIL-6R的水平。

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[本文編輯]葉婷， 曉璐

[收稿日期]2016-03-29[接受日期] 2016-05-05

[基金項目]國家自然科學基金(81300381，81570123)，上海市衛計委青年科研項目(20134y117). Supported by National Natural Science Foundation of China (81300381,81570123) and Youth Research Projects of Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning(20134y117).

[作者簡介]季麗莉，博士，主治醫師.E-mail: ji.lili@zs-hospital.sh.cn *通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: liu.peng@zs-hospital.sh.cn

[中圖分類號]R 856.5

[文獻標志碼]A

Clinical significance of serum IL-6 and CRP in multiple myeloma patients

JI Li-li, CHEN Chen, ZHANG Xue-jiao, WANG Wei-guang, CHENG Zhi-xiang, YUAN Ling, WEI Zheng, CHENG Lu-ya, ZHUANG Jing-li, WANG Zhi-mei, LI Feng, ZOU Shan-hua, LIU Peng*

Department of Hematology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai200032, China

[Abstract]Objective： To explore the relationship between interleukin 6 (IL-6), C reactive protein (CRP) and the staging of multiple myeloma (MM) patients and their role in predicting efficacy. Methods： Serum IL-6 and CRP levels in MM patients admitted to the Department of Hematology, Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University, between January 1, 2015 and January 31, 2016 were reviewed and the differences of serum IL-6 and CRP levels in MM patients with different DS stages, ISS stages and chemotherapy efficacy (4 circles) were analyzed.Results： There was no significant difference in serum IL-6 and CRP levels in the patients with different DS stages or ISS stages. There was statistical significance (P<0.05) in serum CRP levels in the patients pre-treatment between the high-efficiency group, the medium-efficiency group, and the ineffective group. Conclusions： Elevated CRP might indicate poor efficacy of chemotherapy in MM patients, and IL-6 level is not enough to reflect the status of myeloma IL-6 signaling pathway.

[Key Words]multiple myeloma; IL-6; C reactive protein