鹽酸苯海索的合成工藝改進

朱占元　黃東

[摘要] 目的 通過優化工藝，提高鹽酸苯海索生產安全性和產品收率。 方法 用金屬鎂和氯代環己烷制備格氏試劑，再與中間體鹽酸哌啶苯丙酮發生加成反應，最后加鹽酸水解得到鹽酸苯海索，本研究采用單一因素法深入討論了原料配比、溶劑用量、格氏反應溫度、格氏反應時間對產物收率的影響。 結果 經過工藝參數優化，鹽酸苯海索的收率由之前的30%左右提高到了50%以上。 結論 原工藝經過優化后，生產較為安全，減少了原料的損失，提高了粗品的收率，為工業化生產奠定了基礎。

[關鍵詞] 格氏反應；優化；收率

[中圖分類號] TQ463 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2016）09-53-03

[Abstract] Objective To improve the production safety and increase the product yield of benzhexol hydrochloride by process optimization. Methods Firstly， preparing grignard reagent with magnesium and chlorocyclohexane； then adding piperidylpropiophenone hydrochloride to carry out the additive reaction； finally， adding hydrochloric acid， by its hydrolyzing， we get the benzhexol hydrochloride. In this paper， the effects of raw material ratio， solvent dosage， grignard reaction temperature and grignard reaction time on the product yield were in-depth discussed with the single-factor method. Results By process optimization， the product yield of benzhexol hydrochloride increased from 30% to more than 50%. Conclusion The process optimization improves the production safety， reduces the loss of raw materials， and raises the raw product yield， which therefore lays the foundation for industrial production.

[Key words] Grignard reaction； Optimization； Product yield

鹽酸苯海索（trihexyphenidyl hydrochloride ）又名安坦，化學名為1-環己基-1-苯基-3-哌啶基-1-丙醇鹽酸鹽，為中樞抗膽堿藥 ，可選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經通路，利于恢復帕金森病患者腦內多巴胺和乙酰膽堿的平衡，改善患者癥狀[1-3]。純品為白色輕質結晶性粉末；無臭，味微苦，接觸后有刺痛麻痹感。在甲醇、乙醇或三氯甲烷中溶解，在水中微溶。

鹽酸苯海索目前通用的合成路徑以苯乙酮為原料，與甲醛、鹽酸哌啶在乙醇中進行曼尼希反應得到鹽酸哌啶苯丙酮，再與氯代環已烷、鎂屑進行格氏加成、水解反應而得到。其中鹽酸哌啶苯丙酮的制備，工藝較為穩定、合理；合成鹽酸苯海索關鍵是合成格氏試劑，格氏試劑是有機金屬化合物中最重要的一類化合物，也是有機合成上非常重要的試劑之一[4-11]。格氏試劑選用的溶劑主要有無水乙醚和無水四氫呋喃兩種，乙醚做溶劑，雖然粗品收率高，晶型較好，但是其具有全身麻醉效果，長期吸入對人體有害，此外，其沸點較低，蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物，遇明火、高熱極易燃燒爆炸 ，不利于大規模的工業生產。鹽酸苯海索的生產制備目前國內均用乙醚做溶劑，采用四氫呋喃做溶劑尚未見公開報道，本文擬選用安全系數較高的四氫呋喃做溶劑，采用單一因素法討論原料配比、溶劑用量、反應時間、反應溫度、格氏反應保溫時間對產物收率的影響。

1 材料與方法

1.1 試劑及儀器

本實驗所選用的試劑均是分析純（上海國藥試劑公司），其中四氫呋喃經干燥好的4A分子篩處理，中間體為實驗室自制，指標符合公司內控標準。熔點用RY-1型熔點儀（天光光學儀器有限公司）測定，高效液相色譜儀為Agilent 1100 series型，色譜柱Eclipse XDB-C8柱（4.6mm×250mm ，5μm）；FTIR-M1730傅立葉變換紅外光譜儀；所用試劑均為分析純（上海國藥試劑公司）。

1.2 試驗路線及機制

格氏試劑（Grignard）由有機鹵代物（鹵代烷、鹵代芳烴等）和金屬鎂在干醚（或其他惰性溶劑）中作用而成，生成的格氏試劑可不需經過分離，直接與羰基的不飽和鍵發生加成反應，機制[4]如下。見圖1～2。

1.3 試驗方法

在裝有攪拌、恒壓滴液漏斗、回流冷疑管和溫度計的四口瓶中，通入高純氮氣，先加入一定量的金屬鎂屑，用少量四氫呋喃潤濕，再滴加少量引發劑/四氫呋喃溶液，待反應引發后緩慢滴加氯代環己烷/四氫呋喃溶液，滴畢，保溫一定時間，降溫加入中間體鹽酸哌啶苯丙酮，加畢，升溫至75℃保溫5h，然后降溫滴加鹽酸調節至pH≤2，再升溫至60～70℃保溫1h，保溫畢，降溫、抽濾、洗滌干燥得粗品，計算摩爾收率。

2 試驗結果

2.1 原料配比對收率的影響

在其他條件相同的情況下（下文與此類似，均只改變一個條件進行實驗），操作條件不同，氯代環己烷與中間體不同配比投料，結果見表1。

因為格氏反應不可能進行完全，因此，當氯代環己烷與中間體摩爾比較小時，反應液黏稠，不利于產物的生成，當兩者摩爾比增加到一定程度時，產物收率基本保持不變，因為生成的格氏試劑的量已經遠超于中間體的反應量，易造成原料的損失，由表1結果可知，當兩者摩爾比在3.5左右時最佳。

2.2 溶劑（THF）用量對收率的影響

在格氏反應中加入不同用量的THF作溶劑 ，所得結果見表2。

加入THF的量多少直接影響格氏反應的進行，當溶劑量少時，氯代環己烷的單位濃度增加，從而增加了副產物的生成，當溶劑量多時，氯代環己烷單位濃度降低，在一定時間內，反應不徹底，造成原料的浪費，由表2數據可得當THF與氯代環己烷摩爾比為10左右時較合適。

2.3 格氏反應溫度對收率的影響

在格氏反應過程中選擇不同溫度對收率的影響結果見表3。

溫度對格氏反應的進程起到決定性的作用，當溫度較低的時格氏反應引發困難，當溫度較高時，反應活化能增加，反應向副反應方向進行，由表3結果可知，當溫度為50℃左右時對反應最有利。

2.4 格氏反應時間對收率的影響

氯代環己烷與鎂屑反應時間的不同，對產物收率的影響也不同，其結果見表4。

格氏反應時間的長短對產物收率的影響是顯而易見的，當反應時間較短時，反應不徹底，收率不高，當反應時間較長時，生成的格氏試劑與氯代環己烷生成偶聯產物的幾率大大增加，從而影響產物收率，表4結果表明，當格氏反應時間在2h左右時對反應最有利。

2.5 其他因素對反應的影響

在實驗過程中 ，我們發現引發劑種類對氯代環己烷與鎂的格氏反應能否進行有很大的影響。實驗所用引發劑分別為碘、溴乙烷、1，2-二溴乙烷。結果為1，2-二溴乙烷的需要量較大，碘、溴乙烷引發反應慢，而同時使用碘和1，2-二溴乙烷乙烷來引發反應時，不僅其需要量小，而且引發時間短，格氏反應能很好地進行。

3 結論

（1）用溶劑四氫呋喃替代無水乙醚進行格氏反應是可行的，因溶劑四氫呋喃沸點較無水乙醚高，易于操作，大大提高了生產過程中的安全性。

（2）經過優化研究，合成鹽酸苯海索的最佳工藝條件為四氫呋喃與氯代環己烷摩爾比為10，氯代環己烷與鹽酸哌啶苯丙酮摩爾比3.5，格氏反應時間為2h，反應溫度為50℃。

4 討論

（1）格氏反應過程放熱較厲害[12]，因此引發前后溫度都不宜太低，產生的熱量最好邊引發邊釋放；同時要做好防止沖料的措施。從實驗數據看，溫度為50℃左右時對反應最有利。

（2）格氏反應中水分的影響很關鍵[13-15]，所以注意對原輔料的水分控制和儀器的干燥處理，在投料前沒有將這些準備措施做好，將直接影響反應的進行，特別是格氏反應的引發。本來是已經引發好了的，但是當滴加原料后，由于水分的影響又可能將反應淬滅了。

（3）格氏反應引發起來后，滴加速度不能太快，控制適當滴加速度以及攪拌速率，這些因素都可以保證格氏反應的安全進行。

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（收稿日期：2015-12-15）