大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片治療HIV陰性的血清固定梅毒

何彩鳳，常小麗， 王　軍， 唐　彪， 王菁菁， 慈　超

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院　皮膚科，安徽　蕪湖　241001)

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·臨床醫(yī)學·

大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片治療HIV陰性的血清固定梅毒

何彩鳳，常小麗， 王軍， 唐彪， 王菁菁， 慈超

(皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院皮膚科，安徽蕪湖241001)

【摘要】目的：評估大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片治療HIV陰性的血清固定梅毒的療效。方法：回顧性分析2010年1月～2013年12月我科159例“血清固定”梅毒患者臨床資料，根據(jù)治療方案分為3組，A組58例：給予大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片治療； B組40例：給予大劑量水劑青霉素治療；C組61例：隨訪期間未接受任何驅梅治療的血清固定患者；比較3組患者1年后的RPR滴度變化。結果：治療過程中無1例產生不良反應。98例住院患者中60例治療前均接受腦脊液檢查，確診無癥狀神經(jīng)梅毒5例，疑似神經(jīng)梅毒15例。隨訪1年，A組58例中治療有效19例，其中2例轉陰，無效39例；B組40例中治療有效8例，無效32例；C組5例下降2個滴度，54例血清固定，2例復發(fā)。A、B、C組1年后RPR變化差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.633，P<0.01)，其中A組的高滴度組(RPR≥1∶8)中14例治療有效，17例血清固定，低滴度組(RPR<1∶8)中5例治療有效，22例血清固定，兩組1年后RPR變化差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論：大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片聯(lián)合治療血清固定患者安全有效，尤其是RPR≥1∶8血清固定患者應積極行腦脊液檢查和治療。

【關鍵詞】梅毒；HIV；血清固定；腦脊液；神經(jīng)梅毒

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.03.015

梅毒系梅毒螺旋體感染的慢性性傳播疾病，可侵犯全身各組織器官造成不可逆性損害包括神經(jīng)梅毒、心血管梅毒等。近年來我國梅毒感染率逐漸上升[1]，因其嚴重的不可逆性后遺癥已成為中國重要的公共衛(wèi)生問題之一[2]。青霉素一直是治療各期梅毒的首選藥物，血清學試驗是評價治療效果的最有效方法[3]，但是部分患者(無論是早期梅毒或者晚期梅毒)在正規(guī)的青霉素治療后快速血漿反應素(RPR)呈持續(xù)陽性且不上升或不下降兩個滴度，稱血清固定(serofast)[3-4]。血清固定發(fā)病機制仍然不明，有學者提出該狀態(tài)是否表明機體存在持續(xù)感染灶或梅毒損傷進展或是在抗生素治療后外周血反應素抗體的存留[5]；也有研究表明梅毒血清固定患者有嚴重的Th1/Tp 免疫失衡和細胞免疫抑制[6-7]。目前國內外血清固定的界定及治療方案不統(tǒng)一，一般建議行腰穿或進行強化治療[4]。然而對強化治療并無具體方案，本文回顧性分析58例大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片治療HIV陰性血清固定患者隨訪1年后RPR滴度變化?，F(xiàn)將結果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2010年1月～2013年12月于我科住院及門診診斷為“血清固定”梅毒患者共159例，均排除HIV感染及自身免疫性疾病。根據(jù)治療方案分為A、B、C 三組，其中A、B組來自我科住院部，A組58例住院患者接受大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片治療，其中45例在治療前接受腦脊液檢查；B組40例住院患者接受大劑量水劑青霉素治療，其中15例在治療前接受腦脊液檢查；A、B組治療前均與患者充分溝通并得到同意。C組為門診患者，61例隨訪期間未接受任何驅梅治療(其中2例復發(fā)及時給予正規(guī)驅梅治療)，觀察1年后 RPR滴度。A組男8例，女50例，年齡23～65歲，平均年齡(35.27±11.18)歲，RPR初始滴度波動于1∶1～1∶128，其中9例不詳。發(fā)現(xiàn)經(jīng)過：婚檢13例，術前檢查18例，獻血6例，產前檢查8例，其他13例；早期梅毒8例，晚期梅毒17例，潛伏梅毒33例。B組男7例，女33例，年齡21～63歲，平均年齡(34.12±10.05)歲，RPR初始滴度波動1∶1～ 1∶64，其中5例不詳。發(fā)現(xiàn)經(jīng)過：婚檢10例，術前檢查5例，獻血3例，產前檢查7例，其他15例；早期梅毒5例，晚期梅毒10例，潛伏梅毒25例。C組男12例，女49例，年齡23～68歲，平均年齡(37.10±12.25)歲，RPR初始滴度波動于1∶1～1∶128，其中10例不詳。發(fā)現(xiàn)經(jīng)過：婚檢17例，術前檢查16例，獻血8例，產前檢查5例，其他15例；早期梅毒7例，晚期梅毒15例，潛伏梅毒39例。3組患者年齡、性別及梅毒分期、滴度構成無明顯統(tǒng)計學差異。

1.2方法

1.2.1診斷標準①血清固定：血清固定時間界限無統(tǒng)一標準，本文采用在正規(guī)治療后按規(guī)定隨訪血清反應不陰轉且滴度不上升或下降兩個滴度超過1年為判定依據(jù)[5]。②神經(jīng)梅毒：a.非梅毒螺旋體血清學試驗陽性，極少數(shù)晚期患者可陰性；b.梅毒螺旋體血清學試驗陽性；c.腦脊液檢查中，白細胞計數(shù)≥5/μL或蛋白量>450 mg/L，且無引起異常的其他原因；d.腦脊液TPPA和RPR陽性。③疑似神經(jīng)梅毒：CSF中TPPA陽性及滿足②中a～c[8]。

1.2.2選取標準①符合血清固定定義并且無任何神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀；②告知患者目前血清固定尚無具體治療指南并獲得患者同意此方案；③資料登記完整并定期隨訪；④隨訪期間無不潔性交史(自己提供)。

1.2.3治療方法①A組：在與患者充分溝通及同意的情況下，為避免吉-海反應，治療前作3 d驅梅準備，即口服潑尼松(強的松)，每次10 mg，tid，共3 d，隨后給予24 000萬U青霉素聯(lián)合匹多莫德片0.8 g bid治療14 d，出院后給予3次每周芐星青霉素240萬U肌注。其中45例患者治療前均接受腦脊液檢查。②B組：在與患者充分溝通及同意的情況下，為避免吉-海反應，治療前作3 d驅梅準備，即口服潑尼松(強的松)，每次10 mg，tid，共3 d，隨后給予24 000萬U青霉素治療14 d，出院后給予3次每周芐星青霉素240萬U肌注。其中15例接受腦脊液檢查。③C組：門診確診血清固定，隨訪期間無不潔性交史(患者自己提供)，隨訪1年期間未接受任何驅梅治療。其中2例復發(fā)后給予正規(guī)驅梅治療。

1.2.4判定標準觀察1年后RPR滴度變化。隨訪1年后RPR滴度下降兩個滴度或轉陰為治療有效。

1.2.5觀察指標及隨訪觀察1年后RPR滴度變化。

1.2.6統(tǒng)計學方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件分析，采用卡方檢驗或Fisher精確概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1隨訪1年，A組58例中治療有效19例(其中2例轉陰)，無效39例；B組40例中治療有效8例，無效32例；C組61例中5例下降2個滴度，54例血清固定，2例復發(fā)。3組1年后RPR變化差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.633，P<0.01)，見表1。其中A組高滴度組14例治療有效，17例為血清固定，低滴度組5例有效，22例為血清固定，兩組1年后RPR變化經(jīng)Fisher精確概率法，P=0.049<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

表13組血清固定患者1年后滴度變化

組別有效無效χ2P值A組193910.633<0.01B組832C組556*

*其中54例血清固定，2例復發(fā)后立即治療。

2.2A、B組98例患者中60例治療前接受腦脊液檢查，確診無癥狀神經(jīng)梅毒5例，疑似神經(jīng)梅毒15例，見表2。

表260例血清固定梅毒患者神經(jīng)受累情況

組別神經(jīng)梅毒疑似神經(jīng)梅毒A組 高滴度組(n=25)39 低滴度組(n=20)03B組 高滴度組(n=8)12 低滴度組(n=7)11

3討論

近年來梅毒感染率逐漸上升，先天梅毒、潛伏梅毒及神經(jīng)梅毒的發(fā)病率隨即上升，對個人、家庭及社會造成嚴重影響。雖然芐星青霉素240萬U肌注每周1次×3次作為推薦治療，但是越來越多患者出現(xiàn)血清固定現(xiàn)象。

血清固定梅毒目前尚無統(tǒng)一治療方案主要是因為其發(fā)病機制不清楚。有學者認為機體存在隱匿的感染病灶是血清固定的主要原因之一。臨床上將RPR作為評判療效常見方法，然而其特異性比較低，在慢性疾病及自身免疫性疾病中亦可出現(xiàn)陽性。梅毒螺旋體IgM抗體 (Tp-IgM) 是機體感染梅毒后最早出現(xiàn)的特異性抗體，體內只要有活的梅毒螺旋體，Tp-IgM 就會維持在一定的水平。Tp-IgM 的消失提示體內沒有活的梅毒螺旋體存在，可以推測無梅毒傳染性，因此可將Tp-IgM作為梅毒療效判斷的指標。Lin 等[9]分別采用膠體金免疫層析法(GICA-IgM) 和 FTA-ABS-IgM法，在接受推薦療程治療1年后發(fā)生血清固定的441例患者中檢測出Tp-IgM，兩種方法檢測的陽性率分別為36.01% 和34.55%。該研究結果提示按推薦療程治療1年后36%的血清固定患者體內仍有梅毒螺旋體存活，因此有梅毒復發(fā)可能，需要進一步治療。本研究中單獨使用大劑量水劑青霉素治療血清固定有效率為25%，從而證實了前述研究有關部分血清固定患者體內仍有梅毒螺旋體存活的推測。也有學者研究發(fā)現(xiàn)梅毒血清固定患者有嚴重的Th1/Tp 免疫失衡和細胞免疫抑制，隨著treg和Th17細胞發(fā)現(xiàn)，不少研究發(fā)現(xiàn)血清固定與treg和Th17細胞發(fā)病相關，并參與神經(jīng)梅毒的發(fā)病[7-8]。匹多莫德是一種化學合成、具有口服活性的免疫調節(jié)肽，有報道該免疫調節(jié)肽可以調節(jié)Th1/Tp細胞功能平衡和外周血單核細胞的活力，提升IFN-γ、IL-4等細胞因子的濃度[10]。劉彩霞等[11]發(fā)現(xiàn)匹多莫德片可以顯著糾正過敏性紫癜患兒機體內treg 細胞亞群和Th17 細胞亞群功能的失衡，降低IL-17、IFN-γ等細胞因子的表達水平。綜合以上因素，本研究采用大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片治療58例血清固定患者，取得了一定效果。盡管在本研究中大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片和單獨大劑量水劑青霉素治療兩組結果無明顯統(tǒng)計學差異，但是A組治療有效率高于B組，A、C組之間有明顯的統(tǒng)計學差異，而B、C組之間無明顯統(tǒng)計學差異，提示大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片作用效果優(yōu)于單獨使用大劑量水劑青霉素。

雖然國內外有關血清固定的發(fā)病機制方面研究有不少報道,但對其治療方面卻很少提及，具體治療方法上尚無一致意見。目前國內外僅有數(shù)篇關于血清固定再治療的研究，陳嵐等[12]應用大劑量水劑青霉素治療早期血清固定梅毒37例表明該方法治療安全有效，有效率達94.6%，并且建議必要時行腰穿排查神經(jīng)梅毒。Sena等[13]用芐星青霉素治療82例早期梅毒血清固定患者，有效率達27%，而Ren等[14]用芐星青霉素治療35例潛伏梅毒血清固定患者，有效率25.7%。本文中用大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片聯(lián)合治療58例血清固定患者，有效率達32.76%，且高滴度組(RPR≥1∶8)有效率達到45.16%，其中3例確診無癥狀神經(jīng)梅毒均為高滴度組，9例疑似神經(jīng)梅毒為高滴度組。另外61例對照組患者中有5例RPR滴度下降兩個滴度以上，其中有2例滴度上升兩個滴度以上。本文中A和B組中60例患者行腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)神經(jīng)梅毒和疑似神經(jīng)梅毒20例，提示神經(jīng)系統(tǒng)受累是血清固定的常見原因之一，因此建議RPR≥1∶8血清固定患者應積極行腦脊液檢查和治療。此報道為臨床上如何處理血清固定提供了較全面的數(shù)據(jù)。

本研究對血清固定梅毒患者給予大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片治療進行較全面評估，為我們臨床治療提供了參考數(shù)據(jù)，但是仍有不足，本研究樣本量較小，患者失訪量較大，不能很好地代表所有血清固定患者對上述方案的療效。其次隨訪期間未行任何治驅梅療的對照組患者1年后隨訪，由于腦脊液是有創(chuàng)操作，未行腦脊液檢查，只隨訪其外周血的RPR，尚不能評判未治療血清固定患者神經(jīng)受累情況。另外我們尚無“血清固定定義及血清固定診斷”統(tǒng)一標準，很大程度地限制了研究，筆者認為將血清固定定義作為選取研究對象的標準更為適宜。Pubmed上搜索到關于血清固定的研究中并無將腦脊液正常與否列入血清固定研究排除的范圍[7]。

梅毒血清固定現(xiàn)象越來越多，已成為臨床醫(yī)生比較棘手的問題，其發(fā)病機制的復雜、血清固定界定時間的不統(tǒng)一給我們帶來了困擾。本研究表明：大劑量水劑青霉素聯(lián)合匹多莫德片治療血清固定梅毒患者安全、有效，尤其是RPR≥1∶8血清固定患者應積極行腦脊液檢查和治療。

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Large dose aqueous penicillin with pidotimod tablets in HIV-negative patients with serofast syphilis

HE Caifeng,CHANG Xiaoli,Wang Jun,TANG Biao,WANG Jingjing,CI Chao

Department of Dermatology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To evaluate the efficacies of large dose aqueous penicillin plus pidotimod tablets in the treatment of HIV-negative patients with serofast syphilis.Methods:159 patients with serofast syphilis treated in our department between January 2010 and December 2013 were included,and divided into three groups based on the therapy protocol.Group A(n=58) received large dose of aqueous penicillin with pidotimod tablets,group B(n=40) were given simple large dose of aqueous penicillin and group C(n=61)were blank treatment during the follow-up.Titer of rapid plasma regain(RPR) was measured for the change in the three groups of patients by the end of follow-up in 12 months.Results:No adverse effects occurred in the treatment process.Sixty of 98 hospitalized patients received examination of the cerebrospinal fluid (CSF),in which 5 cases were identified asymptomatic neurosyphilis,and 15 were suspected of neurosyphilis.Follow-up in a period of 12 months indicated that 19 in 58 cases were effective(2 cases with negative serum) and 39 were ineffective in group A.Eight cases responded well to the treatment and 32 had no response in group B.Declined RPR titer was seen in 2 cases,serofast state in 54 and relapse in 2 in group C.RPR variation was significant in the three groups after one year(χ2=10.633,P<0.01).Patients in group A with high titer(RPR≥1∶8),14 responded well and 17 were in serofast state; and for those with low titer(RPR<1∶8) 5 were responded well and 22 were in serofast state.The two group were different in RPR change after one year (P<0.05).Conclusion:Large dose of aqueous penicillin plus pidotimod tablets can be effective and safe for HIV-negative patients with serofast syphilis,however,patients with titer RPR≥1∶8 shall be given additional CSF examination and timely medication.

【Key words】syphilis; HIV; serofast; cerebrospinal fluid; neurosyphilis

文章編號：1002-0217(2016)03-0255-04

基金項目：皖南醫(yī)學院中青年科研基金項目(WK2011F19)

收稿日期：2015-10-06

作者簡介：何彩鳳(1984-)，女，主治醫(yī)師，(電話)13965153018，(電子信箱)caifenghe@126.com;

【文獻標識碼】【中圖號】R 759.1;R 969.2A

慈超,男,主任醫(yī)師，(電子信箱)cichao8911@126.com，通訊作者.