簡(jiǎn)易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療治療卵巢上皮性癌

唐　彬，倪觀太

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院　婦產(chǎn)科，安徽　蕪湖　241001)

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·臨床醫(yī)學(xué)·

簡(jiǎn)易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療治療卵巢上皮性癌

唐彬，倪觀太

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽蕪湖241001)

【摘要】目的：探討簡(jiǎn)易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療與單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療在卵巢上皮性癌術(shù)后化療中的臨床應(yīng)用。方法：回顧分析2012年1月～2014年12月弋磯山醫(yī)院婦科收治的卵巢上皮性癌Ⅲc期患者60例，據(jù)術(shù)后治療方案分簡(jiǎn)易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療組、單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療組。分別行Ⅲ程化療后比較兩組患者腫瘤控制情況、腹腔積液控制情況、CA125水平變化情況及不良反應(yīng)。結(jié)果：簡(jiǎn)易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療可減少化療不良反應(yīng)，且對(duì)殘留病灶的殺滅作用優(yōu)于單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療(P<0.05)。結(jié)論：簡(jiǎn)易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療治療卵巢上皮性癌簡(jiǎn)單易操作、效果確切、安全性好、副作用較小，值得推廣。

【關(guān)鍵詞】卵巢上皮性癌；腹腔灌注；熱療

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.03.008

卵巢癌發(fā)病率居世界女性腫瘤第六位，因發(fā)病隱匿，缺乏普查及有效的早期確診方法，70%以上的患者就診時(shí)已屬晚期，其五年生存率低于50%，臨床病死率居女性婦科惡性腫瘤之首。其中以上皮性癌最常見，占卵巢惡性腫瘤的85%～90%[1]。臨床上對(duì)晚期卵巢癌患者多采取手術(shù)及化療等聯(lián)合治療，隨著新化療藥物及方案的出現(xiàn)，化療在晚期卵巢癌患者的治療中越來越重要，特別是腹腔熱灌注化療在卵巢癌化療中起到了促進(jìn)及優(yōu)化作用[2]。本研究回顧對(duì)比了應(yīng)用不同化療方式的卵巢上皮性癌患者術(shù)后各項(xiàng)指標(biāo)變化及不良反應(yīng)，對(duì)其術(shù)后化療方式的優(yōu)化具有一定的參考價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料選擇弋磯山醫(yī)院2012年1月～2014年12月住院并經(jīng)手術(shù)及病理診斷為卵巢上皮性癌Ⅲc期患者資料共60例，根據(jù)術(shù)后化療方案分為簡(jiǎn)易腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療組(研究組，n=30)，單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療組(對(duì)照組，n=30)。選取的病例均由同一治療小組實(shí)施手術(shù)，且均接受滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)即殘留的癌灶直徑<1 cm。兩組患者年齡、身高、體質(zhì)量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)際生存時(shí)間大于3個(gè)月。

1.2治療方法所有患者術(shù)后均經(jīng)腹壁留置中心靜脈導(dǎo)管作為腹腔灌注化療導(dǎo)管。術(shù)后平均半月后行首次輔助化療。化療方案為：腹腔灌注藥物順鉑75 mg/m2，靜脈化療藥物多西他賽75 mg/m2，療程間隔3周。多西他賽靜脈用藥后，研究組30例患者行簡(jiǎn)易腹腔熱灌注化療，即加熱腹腔灌注液(生理鹽水)至45 ℃，用藥前經(jīng)腹腔灌注管灌注45 ℃生理鹽水1000 mL，室溫(25～28 ℃)生理鹽水100 mL配置相應(yīng)劑量順鉑腹腔用藥后再次經(jīng)腹腔灌注管灌注45 ℃生理鹽水1000 mL。對(duì)照組30例患者行單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療，即用室溫生理鹽水灌注，余同研究組。行Ⅲ程上述化療后比較兩種方案不良反應(yīng)、腫瘤控制情況、腹腔積液控制情況及CA125變化情況。

1.3測(cè)量指標(biāo)每次化療均記錄患者不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐，腹瀉、便秘，骨髓抑制以及腎臟及膀胱毒性情況。抽血檢測(cè)術(shù)前及術(shù)后Ⅰ程化療前血清CA125值。Ⅲ程化療后評(píng)估患者情況，比較兩組患者腫瘤控制情況、CA125變化情況、腹腔積液控制情況，主要包括腹部B超或全腹CT檢查殘留病灶大小、腹腔積液量及血清CA125值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)數(shù)資料采用確切概率法，計(jì)量資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1不良反應(yīng)研究組患者化療后出現(xiàn)惡心、嘔吐，腹瀉、便秘及骨髓抑制的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者在腎(膀胱)毒性發(fā)生率上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1兩組患者Ⅲ程化療后不良反應(yīng)(人次)發(fā)生率

不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)組/n(%)對(duì)照組/n(%)χ2P惡心、嘔吐24(26.7)48(53.3)13.333<0.01腹瀉、便秘30(33.3)53(62.2)11.8270.01骨髓抑制16(17.8)33(36.7)8.1040.04腎(膀胱)毒性4(4.4)6(6.7)0.4240.52

2.2腫瘤控制情況及腹腔積液情況術(shù)后Ⅲ程化療后3周腹部CT檢查患者殘留病灶大小及腹腔積液量情況，研究組殘留病灶≥1 cm人數(shù)較對(duì)照組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組患者Ⅲ程化療后腹腔中等量及以上積液差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表2。

表2殘留病灶及腹腔積液情況

實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組χ2P殘留病灶≥1cm295.4550.04腹腔中等量積液及以上131.0710.30

2.3血清CA125的變化情況研究組及對(duì)照組患者術(shù)前及術(shù)后Ⅰ程化療前血清CA125值無明顯差異(P>0.05)，而研究組患者Ⅲ程化療后血清CA125值明顯低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者血清CA125變化情況　　　U/mL

3討論

卵巢癌新輔助化療對(duì)患者術(shù)前病情的評(píng)估提出了更高的要求。但卵巢癌新輔助化療病例選用、篩選指標(biāo)、術(shù)前化療次數(shù)的選擇及評(píng)估的方法仍存在不同的見解[4]。因此本研究仍選取手術(shù)及術(shù)后化療患者為研究資料，選取病例均已排除未能行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的Ⅲc期患者，且腫瘤組織學(xué)分型均為上皮性，增加了血清CA125值判斷化療效果的可比性，因此研究結(jié)果具有較強(qiáng)的可信性及科學(xué)性。晚期卵巢癌患者，特別是腹膜轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤多數(shù)情況手術(shù)無法完全切除，腹腔廣泛轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)常不能完全清除直徑<1 cm的病灶。由于腹膜癌病對(duì)化療藥物的彌漫性屏障作用，使得術(shù)后常規(guī)靜脈化療效果欠佳。近來創(chuàng)建的以細(xì)胞減滅術(shù)(CRS)加術(shù)中和術(shù)后早期腹腔熱灌注化療(HIPEC)為主的綜合治療策略，在全球部分腫瘤治療中心推廣。手術(shù)切除和熱化療協(xié)同切除肉眼病灶及術(shù)后殘留微病灶，綜合利用手術(shù)切除、區(qū)域化療、熱療及腹腔大容量液體的灌注作用，被認(rèn)為是最有效的策略[5]。意大利國(guó)立癌癥研究所研究表明，腹腔灌注化療聯(lián)合靜脈化療較單純靜脈化療生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)[6]。

腹腔熱灌注是指利用高頻加熱儀器作用于腹腔灌注液，使其在腹腔中的溫度達(dá)到41～45 ℃，起抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞而不損傷正常組織的作用。目前對(duì)于熱療所具有的優(yōu)點(diǎn)有以下觀點(diǎn)：①腹腔化療同時(shí)配合局部加熱改變使殘留轉(zhuǎn)移灶內(nèi)對(duì)熱無反應(yīng)的新生血管無法通過擴(kuò)血管來散熱，不耐熱的癌細(xì)胞在40～43 ℃環(huán)境下開始死亡，且加熱下可使順鉑在腹腔內(nèi)保持時(shí)間更長(zhǎng)，比常規(guī)腹腔灌注進(jìn)一步減少了血循環(huán)中游離藥物濃度，減輕了不良反應(yīng)。與本研究資料中經(jīng)腹腔熱灌注的患者化療后在惡心、嘔吐，腹瀉、便秘及骨髓抑制上均低于單純腹腔灌注結(jié)果相符，而兩組患者腎(膀胱)毒性陽(yáng)性率低且無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可能與化療中水化徹底有關(guān)。②腫瘤細(xì)胞在熱環(huán)境下細(xì)胞膜通透性增加，化療藥物易于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加局部藥物濃度，對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺滅具有不可逆性。③瘤體中心細(xì)胞對(duì)化療不敏感，對(duì)熱療較為敏感，而瘤體外周細(xì)胞對(duì)化療較熱療敏感，故兩者聯(lián)合起到互補(bǔ)作用[7-9]。與研究組患者Ⅲ程化療后血清CA125平均值低于對(duì)照組，而術(shù)前及化療前兩組CA125水平并無統(tǒng)計(jì)差異相一致；且殘余病灶≥1 cm率也低于實(shí)驗(yàn)組。兩組中等量及以上腹水的發(fā)生人數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮熱療對(duì)順鉑抑制殘余病灶分泌功能增強(qiáng)不一定明顯。

熱療多采用高頻加熱儀，其價(jià)格及安全性等局限了腹腔熱灌注化療的臨床使用。因缺乏腹腔灌注加熱器械，我院在臨床應(yīng)用前經(jīng)過多次試驗(yàn)，選定45℃生理鹽水作為腹腔灌洗液。本方案簡(jiǎn)化腹腔熱灌注操作過程，對(duì)比常溫的腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療對(duì)滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后患者的化療效果具有一定的優(yōu)勢(shì)。但成熟體腔灌注熱療應(yīng)持續(xù)灌入一定溫度的灌注液，使腹腔內(nèi)在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)保持該有效殺滅腫瘤細(xì)胞的溫度[10]。但操作相對(duì)困難，過程較繁瑣，使用耗時(shí)耗力。簡(jiǎn)易腹腔灌注對(duì)于我院卵巢上皮惡性腫瘤Ⅲc期患者行滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后化療效果具有明確的優(yōu)勢(shì)，且運(yùn)用方便，患者不適主訴少。對(duì)于無相關(guān)條件行腹腔熱療的醫(yī)院具有推廣作用。

回顧分析中發(fā)現(xiàn)腹腔灌注化療過程中出現(xiàn)的幾個(gè)特殊情況：①腹腔粘連。腹腔灌注Ⅰ程或Ⅱ程化療后出現(xiàn)經(jīng)腹留置的中心靜脈導(dǎo)管堵塞或不暢。應(yīng)果斷予以拔除留置導(dǎo)管，改行腹腔穿刺輸入灌注液及化療藥物。檢查發(fā)現(xiàn)多數(shù)拔出的中心靜脈導(dǎo)管均通暢，考慮腹腔粘連所致。因手術(shù)、化療及腫瘤本身導(dǎo)致的腹腔粘連，隨著化療次數(shù)的增加，腹腔粘連的可能性也在增加[11]，如導(dǎo)管灌注不暢，強(qiáng)行灌注可能使局部藥物濃度高、局部組織壞死穿孔等少見并發(fā)癥。②導(dǎo)管并發(fā)癥。因需使用Ⅲ程腹腔灌注化療，故中心靜脈導(dǎo)管在腹壁上保留時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)管所致的感染、對(duì)導(dǎo)管的護(hù)理及對(duì)患者生活的影響需引起重視。文獻(xiàn)報(bào)道34%患者因?qū)Ч軉栴}導(dǎo)致腹腔灌注的中止[12]。綜上所述，卵巢上皮癌Ⅲc期接受滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后輔助簡(jiǎn)易腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療較單純腹腔灌注聯(lián)合靜脈化療具有不良反應(yīng)小，患者易耐受，化療效果好等特點(diǎn)，值得臨床決策參考。

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Simple hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion with intravenous chemotherapy forepithelial ovarian cancer

TANG Bin,NI Guantai

Department of Gynecology & Obstetrics,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective： To evaluate the clinical value of simple intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion in combination with intravenous chemotherapy in epithelial ovarian cancer.Methods:Sixty cases of epithelial ovarian cancer in stage Ⅲc treated in our department were included from January 2012 to December 2014,and divided into two groups.One group received simple intraoperative chemohyperthermic peritoneal perfusion,and another group were given simple hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion plus intravenous chemotherapy.The effects were retrospectively examined and compared regarding the tumor inhibition,control of the peritoneal effusion,CA125 level change and adverse effects between the two groups after three cycles of chemotherapy.Results:Simple hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion with intravenous chemotherapy significantly reduced the adverse reactions,and produced better inhibition effects on the residual tumor than intraperitoneal intravenous chemotherapy(P<0.05).Conclusion:Simple hyperthermic intraperitoneal chemoperfusion combined with intravenous chemotherapy may be wider clinical recommendation for its easy performance,better effects,safety and fewer adverse reactions.

【Key words】epithelial ovarian cancer；intraperitoneal chemotherapy；hyperthermic therapy

文章編號(hào)：1002-0217(2016)03-0234-03

收稿日期：2015-11-27

作者簡(jiǎn)介：唐彬(1990-)，男，2013級(jí)碩士研究生， (電話)18949407986,(電子信箱)18949407986@163.com;

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】【中圖號(hào)】R 737.31A

倪觀太，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，(電子信箱)534498173@qq.com,通訊作者.