不同劑量糖皮質激素沖擊治療風濕病的臨床觀察

尚 健昌路艷姚合斌康 怡陳亞寧

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不同劑量糖皮質激素沖擊治療風濕病的臨床觀察

尚 健①昌路艷①姚合斌①康 怡①陳亞寧①

［摘要］目的：觀察大劑量糖皮質激素治療重癥風濕性疾病的臨床療效以及不良反應。方法：選取64例住院期間經不同大劑量糖皮質激素沖擊治療的急危重風濕性疾病住院患者，根據激素沖擊劑量將其分為A組（54例）與B組（10例）。A組采用甲潑尼龍琥珀酸鈉（0.5～1.0 g/d）治療3 d；B組采用甲潑尼龍琥珀酸鈉（0.25 g/d）治療3 d。統計分析治療前、后患者的臨床表現、炎性指標以及近期內發生的不良反應，比較兩組治療的有效率及不良反應發生率。結果：①治療后A組患者與B組患者不良反應發生率相比較無差異；②治療后A組患者與B組患者的有效率比較，差異有統計學意義（x2=4.235，P＜0.05）。結論：給予更大劑量糖皮質激素治療，其不良反應無明顯增加，對于急危重風濕性疾病，急需糖皮質激素沖擊治療的患者，給予500 mg或1 g劑量連續3 d沖擊，可以更快、更有效的控制病情進展。

［關鍵詞］風濕性疾病；激素沖擊；療效

尚健，女，（1976- ），本科學歷，主治醫師。海軍總醫院內分泌風濕免疫科，從事風濕免疫診療工作。

［First-author’s address］ Department of Endocrinology， Rheumatology and Immunology， Navy General Hospital，Beijing 100048， China.

風濕免疫性疾病是一種機制復雜，病因不明，累及多系統的一類疾病，病情進展較為迅速，如果治療不及時，易出現多系統嚴重受累并危及生命。糖皮質激素在風濕性疾病的治療中占有極其重要的地位，尤其是短期內大劑量靜脈注射糖皮質激素已是目前治療難治性風濕性疾病的經典治療方法，且多次證明能明顯改善病情［1］。但是，目前臨床上廣泛存在著沖擊激素的劑量使用不當的情況，使用激素不足量或者過度，給患者健康帶來損害。

既往研究顯示，對于成年患者每日給予100～200 mg的強的松時，體內的激素受體便可以全部被占領［2］。但是臨床實踐提示，在超過飽和濃度后給予更大劑量的糖皮質激素可以產生更快速而顯著的抗炎和免疫抑制作用。為此，本研究選取64例經不同大劑量糖皮質激素沖擊治療的急危重風濕性疾病住院患者，觀察不同劑量糖皮質激素治療重癥風濕性疾病的臨床療效以及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年6月至2015年9月海軍總醫院內分泌風濕免疫科收治的64例經不同大劑量激素沖擊治療的危重風濕性疾病患者，其中男性4例（占6.25%），女性60例（占93.75%），男女比例為2：31；年齡20～69歲，平均年齡為（38.15±14.67）歲。根據激素沖擊治療劑量將其分為A組（54例）和B組（10例）。A組采用甲潑尼龍琥珀酸鈉（0.5～1.0 g/d）治療3 d；B組采用甲潑尼龍琥珀酸鈉（0.25 g/d）治療3 d。在64例患者中系統性紅斑狼瘡38例，多肌炎4例，系統性硬化癥6例，大動脈炎4例，系統性血管炎2例，抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關性血管炎2例，復發性多軟骨炎4例，混合型結締組織病4例。本研究得到醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 納入與排除標準

（1）納入標準：所有患者診斷均符合13版《實用內科學》［3］診斷標準，病情進展較快，常規糖皮質激素治療效果不佳的危重患者，且入院前未經過激素沖擊治療，無激素沖擊禁忌癥，入院后急需給予大劑量（≥250 mg潑尼松等效劑量）糖皮質激素沖擊治療的風濕病患者。

（2）排除標準：排除合并有重癥感染，結核、病毒性肝炎以及嚴重心力衰竭等易導致病情加重的疾病。1.3 治療方法

A組54例患者給予甲潑尼龍琥珀酸鈉0.5～1.0 g/ d×3 d治療；B組10例患者給予甲潑尼龍琥珀酸鈉0.25 g/d×3 d治療。此外，本研究另選取2名患者，給予每日0.25 g甲潑尼龍琥珀酸鈉治療，連續治療3 d，病情繼續加重，改為每日0.5 g沖擊劑量后，病情明顯緩解。

1.4 療效判定標準

（1）治療有效：主要癥狀、體征整體有所改善或炎性指標較前好轉。

（2）治療無效：主要癥狀、體征整體無明顯改善以及炎性指標無改善或繼續升高。

1.5 統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差(±s)表示，計數資料用率比較，采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組不同劑量糖皮質激素沖擊治療療效比較

A組54例患者在大劑量糖皮質激素沖擊治療過程中，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉0.5～1.0 g/d×3 d治療，其中42例有效，12例無效，有效率為77.78%；B組10例患者給予甲潑尼龍琥珀酸鈉0.25 g/d×3 d治療，其中4例有效，6例無效，有效率為40.00%。因本研究中總例數＞40，且有一個理論頻數為2.8125，需要經過連續校正卡方檢驗，x2=4.235，P＜0.05，故A組治療方案優于B組，且兩組比較差異有統計學意義。此外，另外2例患者給予每日0.25 g甲潑尼龍琥珀酸鈉治療3 d后，臨床癥狀無改善，炎性指標繼續上升，再次給予每日0.5 g連續3 d治療，患者臨床癥狀緩解，炎性指標明顯下降，見表1。

表1 兩組不同劑量糖皮質激素沖擊治療療效比較(例)

2.2 兩組不良反應發生率比較

大劑量糖皮質激素沖擊治療過程中，A組治療患者中有36例發生不良反應，B組有6例發生不良反應，兩組患者發生不良反應相比較無明顯差異，無統計學意義（x2=0.002，P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良反應發生率比較(例)

兩組患者病例中的血糖升高、低血鉀及感染發生率比較高，20例（占30.25%）血糖升高患者中，最后發展為類固醇性糖尿病的有4例，其余在激素減量以及控制飲食下，血糖恢復正常。發生低血鉀的16例（占25%）患者，在給予補鉀和激素減量后，血鉀水平恢復正常范圍或接近正常范圍之內，所有患者均無明顯低血鉀癥狀出現。發生14例（占21.9%）感染患者中，4例患者給予抗感染以及提高免疫力治療后，感染得到有效控制，1例患者結核感染轉院治療，1例患者家屬拒絕進一步檢查而出院，失訪，另1例患者死亡。

3 討論

1948年9月美國風濕病學家Phillip Hench第一次用激素治療1例青年類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）患者，并獲得奇跡般的療效后糖皮質激素便成為至今治療多種風濕性疾病中不可缺少的藥物，且具有強大的抗炎以及免疫抑制作用，尤其是難治性、危重風濕性疾病，如系統性紅斑狼瘡合并有腎臟、腦、心臟及肺等多臟器的受累，硬皮病、肌炎以及血管炎合并有嚴重并發癥等［4-7］。此類風濕性疾病通常累及多臟器受損，起病較急，病情比較重，如果不及時診療會危及患者生命［8-11］。大量臨床經驗證實，給予大劑量糖皮質激素沖擊治療后，大多數患者可以得到明顯的病情緩解［12］。

2002年歐洲風濕病學會（EULAR）組織專家討論激素治療在風濕病領域的規范，推薦激素沖擊療法［13］：≥250 mg潑尼松等效劑量，通常靜脈給藥。但臨床上給予更大劑量的糖皮質激素沖擊治療后，效果會更好，多為甲基潑尼松龍每日1 g或500 mg，連續3 d沖擊治療。

在臨床中，糖皮質激素在治療風濕性疾病中會帶來各種不良反應［14］。給予糖皮質激素沖擊量從250 mg 到1000 mg不等。Shaygannejad等［15］研究發現，短期內給予大劑量糖皮質激素是一種比較安全的治療方法，其不良反應大多比較輕微且短暫。既往研究大劑量激素治療風濕性疾病不良反應以感染占據首位［16-17］。本研究顯示，給予0.5～1.0 g/d激素沖擊治療的患者，與給予0.25 g/d沖擊治療的患者比較其不良反應發生率稍有增加，但兩組差異無統計學意義。此外，在本次研究中血糖升高、低血鉀及感染發生率比較高，20例發生血糖升高的患者中發展為類固醇性糖尿病4例，其余在激素減量以及控制飲食下血糖恢復正常；電解質紊亂在給予大劑量沖擊治療時較易發生低血鉀，本研究中在給予補鉀、激素減量后，血鉀水平恢復正常范圍或接近正常范圍之內，所有患者均無明顯低血鉀癥狀出現。在14例感染患者中，8例患者給予免疫球蛋白提高免疫力，抗感染治療后患者體溫恢復正常，咳嗽、咳痰癥狀緩解，1例患者結核感染轉院治療，1例患者家屬拒絕進一步檢查而出院，另1例患者因本身病情拖延時間較長，多系統受累嚴重，最后因肺部感染死亡。在感染的患者中12例合并有白蛋白明顯降低，6例年齡＞50歲，表明白蛋白低、老年患者更容易發生或加重感染，在治療過程中給予補充一定量的白蛋白，可以明顯減少感染的發生。給予大劑量激素沖擊治療后其不良反應發生甚微，如果給予及時預防控制，可以阻止其繼續進展，而且給予每日0.5～1.0 g甲潑尼龍琥珀酸鈉與給予0.25 g/d甲潑尼龍琥珀酸鈉相比較，其不良反應無明顯差異，安全性相同。

有研究顯示，大劑量激素沖擊能夠在短時間內抑制體液免疫亢進，減輕免疫病理性損傷，與常規劑量相比，能縮短住院時間，避免長時間住院導致感染率上升［18］。本研究對兩組之間的療效進行對比發現，給予0.5～1.0 g/d糖皮質激素沖擊治療3 d的54例患者中，42例有效，12例無效，有效率為77.78%；0.25 g/d治療3 d的10例患者中，只有4例有效，6例無效，有效率為40%。經過連續校正卡方檢驗分析，兩組比較有統計學意義，表明A組治療方案明顯優于B組。證實了給予更大劑量糖皮質激素沖擊治療，效果更明顯，療效更快；A組治療效果不佳的患者多為病情發展迅速而復雜，錯過治療最佳時機，因此早診斷及時給予足夠劑量糖皮質激素沖擊治療可以為更多患者解除病痛。

對于急需大劑量糖皮質激素沖擊治療的患者，入院評估病情后可及時給予足量0.5～1.0 g/d沖擊治療3 d，且安全性可靠，療效更佳。在本研究中，急性、爆發性重癥系統性紅斑狼瘡，如急性腎功能衰竭，累及中樞神經系統，嚴重血液系統受累，大量心包積液等急危重時；系統性硬化癥合并有急性肺部間質性病變或彌漫性出血性肺泡炎；肌炎患者合并有肺間質纖維化或累及吞咽肌等內臟器官受累的；全身型伴有器官損害或者嚴重復發的血管炎患者；復發性多軟骨炎重度急性發作，如喉部、氣管、支氣管、眼部或內耳受累的患者；以上疾病在除外嚴重感染情況下，在給予診斷明確后及時給予甲強龍0.5～1.0 g/d靜脈滴注3 d，治療期間密切注意激素不良反應的發生，并及時預防控制。

本研究中，另有2例患者采用給予0.25 g/d甲潑尼龍琥珀酸鈉治療3 d，臨床癥狀無明顯緩解，炎性指標升高，再次給予0.5 g注射液沖擊治療，臨床癥狀緩解，炎性指標有所下降。大劑量糖皮質激素沖擊治療證實，在超過糖皮質激素受體全部被占領的飽和濃度之后，給予更大量的激素，仍然可以產生額外的明顯而快速的抗炎和免疫抑制作用，表明激素還通過其他機制發揮作用。

目前，激素的作用機制包括受體介導的基因作用、非基因作用。對于任何劑量的糖皮質激素均可以通過胞漿受體介導的經典的基因轉錄調節發揮作用，在一定范圍內，劑量越大，達到的受體飽和度越高，發揮的作用越強，但是此過程起效時間需要數小時，甚至數日。Buttgereit等［19］認為，給予大劑量的糖皮質激素治療，能夠達到快速、有效的控制嚴重的風濕性疾病，并不是單純的激素劑量增大的效果，在此起著重要作用的很可能是非基因效應，大劑量激素如甲強龍溶解于細胞膜中，能夠影響細胞膜的理化性質以及細胞膜相關蛋白的功能，抑制鈣離子和鈉離子的跨膜轉運，使細胞內的鈣離子濃度減少，干擾淋巴細胞的活化和功能維持，減少和抑制急性免疫應答。

Lowenberg等［20］提出，大劑量糖皮質激素與膜受體結合后，能夠在短時間內導致T細胞受體信號受損，影響淋巴細胞特異性受體酪氨酸激酶以及Src家族酪氨酸激酶Fyn的活性，抑制p38等蛋白激酶的磷酸化，細胞因子合成受阻，降低細胞增殖與遷移，短時內快速達到免疫抑制作用［20-21］。有研究顯示，大鼠肝的胞液中存在糖皮質激素低親和力受體，給予大劑量GC的藥理作用可能是通過低親和力受體介導的GRL，危重患者多為糖皮質激素高親和力受體功能不全，并非激素不足，當GR減少到不足正常一半的時候，需要通過GRL才能滿足機體的需要，而此時血漿中糖皮質激素應達到10-6mol/L數量級，因此需要給予大劑量的糖皮質激素才能滿足機體的需要［22］。對于急危重風濕性疾病多合并有臟器損傷，給予大劑量激素沖擊治療后，臟器的損傷程度能夠得到迅速的緩解，而對于給予迅速增加血清中激素濃度，器官組織里激素的水平如何變化，其兩者之間的相關性，尚無明確研究報道。

綜上所述，本研究表明給予0.5～1.0 g/d糖皮質激素沖擊治療與給予0.25 g/d激素劑量相比較，其安全性相當，但是療效比后者明顯增加，且多數不良反應可以得到有效的控制，因此臨床上在疾病診斷明確，需要急需激素沖擊治療時，可以直接給予0.5～1.0 g/ d糖皮質激素（甲強龍）連續3 d沖擊治療，治療效果起效快，安全性較好。由于本研究樣本量較小，干擾因素較多，因此尚需擴大病例樣本量進行系統研究。

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①海軍總醫院內分泌風濕免疫科 北京 100048

［文章編號］1672-8270（2016）05-0120-04 ［中圖分類號］ R593.21

［文獻標識碼］A

DOI:10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.05.037

作者簡介

收稿日期：2015-11-24

Clinical observational study of the effect of different doses of glucocorticoids impact treatment for rheumatism

SHANG Jian， CHANG Lu-yan， YAO He-bin， et al

China Medical Equipment，2016，13（5）:120-123

［Abstract］ Objective: To observe the therapeutic effect and adverse reactions of highdose glucocorticoids therapy on severe rheumatism. Methods: Sixty-four critical rheumatic disease inpatients who were treated with high-dose glucocorticoids in the endocrinology department， were divided into 2 groups according to the doses of hormone: group A: received methylprednisolone sodium succinate 0.5～1.0g/d for three days （54cases）， group B: received methylprednisolone sodium succinate 0.25g/d for three days （10 cases）. The clinical manifestations， inflammatory indexes and adverse reactions of patients were collected before and after the treatment. The incidence of adverse reactions and the efficacy of the two groups were compared. Results: （1）There was no significant statistical significance between two groups in the incidences of adverse reactions. （2）The difference was statistically significant in the efficacy between Group A and Group B， （x2=4.235， P＜0.05）. Conclusion: The adverse reactions do not increase significantly for critical rheumatoid disease after use of higher dose of glucocorticoids for treatment. Given 500 mg or 1g dose for 3 consecutive days， the severe progression of critical rheumatoid disease who is in urgent and need of highdose glucocorticoids treatment， can be control faster and more effectively.

［Key words］Rheumatoid； Hormone impact； Efficacy