炎癥相關因子在代謝綜合征形成中的作用研究

河北省廊坊市人民醫院感染科(廊坊 065000)

李紹臣　王建文　郭琳娜　修蘭芳　黃志杰　王貴臣　王艷芳

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炎癥相關因子在代謝綜合征形成中的作用研究

河北省廊坊市人民醫院感染科(廊坊 065000)

李紹臣王建文郭琳娜修蘭芳黃志杰王貴臣王艷芳

摘要目的：探討炎癥相關因子C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)在代謝綜合征(MS)發生發展中的作用與臨床意義。方法：選取參加體檢的醫保人員1500例，分為單純肥胖(A)、高脂血癥組(B)、單純高血壓病組(C)、單純糖尿病及糖耐量異常組(D)和正常對照組(E)，每組300例，每年度同一時間抽取空腹靜脈血，監測CRP、TNF-α、PAI-1的含量，進行前瞻性觀察3年，分別與對照組進行比較，同時四組間進行縱向比較，觀察3年內發生代謝綜合征情況及MS與炎癥因子的相關性。結果：A、B、C、D組CRP、TNF-α、PAI-1含量均高于對照組(P<0.05)；觀察3年發現：同一炎癥因子血清含量隨年度遞增，各組間與對照組相比均有顯著性差異(P<0.05)；炎癥因子血清含量較高者轉化為代謝綜合征例數明顯增加(P<0.05)。結論：炎癥因子是代謝綜合征發生發展的標記和基礎，在MS的病理生理機制中起著重要的作用，提示臨床預防和控制炎癥因子是減少代謝性綜合征相關疾病的重要一環。

主題詞代謝綜合征X/病因學腫瘤壞死因子/代謝C反應蛋白/代謝

代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)是指伴有胰島素抵抗的各類心血管病變積聚在同一個體的代謝異常[1]。包括原發性高血壓、高胰島素血癥、2型糖尿病、肥胖、血脂紊亂、動脈硬化等。代謝性綜合征的主要發病機制目前尚不清楚，有研究提出持續低度慢性炎癥和胰島素抵抗是各病種之間相互關聯的核心點，有學者直接稱為“炎性綜合征”。炎癥因子是指參與炎癥反應的炎性介質，腫瘤壞死因子(TNF-α)是最早、最重要的炎性介質，C反應蛋白(CRP)是急性時相反應中最敏感的蛋白指標之一，二者都與胰島素抵抗有關；纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的活性改變是纖溶系統活性改變的決定性因素[2]，與動脈粥樣硬化和胰島素抵抗有著密切的關系。本研究選擇單純肥胖癥組、單純高血壓病組、單純糖代謝異常病組、單純高脂血癥組、正常對照組共1500例，對三種炎癥相關因子CRP、TNF-α、PAI-1的血清含量進行監測，分析對比其與形成代謝綜合征的相關性。

資料與方法

1一般資料選取2011年4～12月在廊坊市人民醫院體檢中心參加體檢的醫保人員1500例，其中男765例，女735例，年齡35～78歲，中位年齡(50±6.5)歲；分為單純肥胖組(A組)、高脂血癥組(B組)、單純高血壓病組(C組)、單純糖尿病及糖耐量異常組(D組)、和正常對照組(E組)，每組300例。所有參與研究者均排除嚴重心肝腎肺等器官衰竭，排除甲狀腺、腎臟等內分泌和感染性疾病，無認知障礙，自愿參與本研究，并簽署3年參與檢查承諾書。各組年齡、性別等一般資料比較無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。各組均符合《適合中國人群特征的代謝綜合征診斷標準》入組。A組體質指數>27(kg/m2),腹型肥胖男性≥90cm，女性≥80cm；B組空腹甘油三酯(TG)≥1.7mmol/L，空腹高密度脂蛋白(HDL-C)<0.9mmol/L(男)或<1.0mmol/L(女)。C組收縮壓(SBP)≥140mmHg，舒張壓(DBP)≥90mmHg，或者高血壓確診正在接受治療者；D組糖耐量試驗2h血漿血糖>7.8mmol/L但未達到11.1mmol/L；或者空腹血糖>7.0mmol/L已確診糖尿病患者；符合以上條件四項指標中的三項，可以診斷為代謝綜合征。E組為正常對照組，正常健康體檢人群。

2檢測方法

2.1體格指標測定：測量身高(m)、體重(kg)、腰圍(cm)，受試者清晨空腹，穿單衣、脫鞋帽測試身高、體重，腰圍測量受試者雙腳分開25～30cm,呼吸平穩，在髂嵴和第12肋下緣測量，然后計算體重指數(BMI)；血壓測量前須穩定情緒，運動后緊張者須休息半小時再監測，血壓計用臺式水銀柱式，定血壓計、定專人測量。

2.2生化指標和炎癥因子檢測：研究對象均素食3d，禁食水12h以上，抽取清晨空腹靜脈血液3～5ml，測量空腹血糖、糖耐量試驗2h血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、血脂四項、血尿酸等基礎生化指標，另備靜脈血液4ml，分裝兩個普通試管，(4℃，3000r/min，10min)分離血清，采用免疫比濁法測定血清CRP，另取2ml置入0.109mol/L枸緣酸鈉抗凝管中(4℃，3000r/min，10min)分離血漿，-70℃保存，采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法(ELISA)法測定TNF-α、PAI-1[3]。

結果

1三年內各組CRP、TNF-α、PAI-1含量比較見表1。A、B、C三組CRP、TNF-α、PAI-1含量均高于對照組D組，A、B、C組第一年、第二年、第三年數據分別與對照組相比均有顯著性差異(P<0.05)。三組之間分別相比均有顯著性差異(P<0.05)。

表1　各組3年內CRP、TNF-α、PAI-1值比較

2各組3年中代謝綜合征發生情況見表2。觀察3年，發現同一炎癥因子血清含量隨年度遞增，各組間與對照組相比均有顯著性差異(P<0.05)；炎癥因子血清含量較高者轉化代謝綜合征例數明顯增加。

表2　三年中各組代謝綜合征發生情況

討論

代謝綜合征(MS)是一組復雜的代謝紊亂證候群,包括肥胖、高血壓、高血糖、血脂異常等集于一身的證候群。是心腦血管疾病發病的高危因素，其發生機制到目前為止仍不清楚。1999年WHO對MS做了工作定義；美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次指南(NCEP - ATP Ⅲ) 也提出了MS的診斷標準；我國2004 年也提出了適合中國人群特征的代謝綜合征診斷標準。而WHO的定義則兼顧了各方面的意見和建議。對代謝綜合征發生機制的共同認識是以胰島素抵抗為核心、由慢性炎癥因子參與作用的結果，炎癥因子在代謝綜合征中的作用成為人們關注的熱點及焦點。越來越多的研究者對慢性炎癥學說開始了追蹤和研究，認為慢性亞臨床炎癥有可能是MS發病的核心點和各組成成分相互轉化、相互影響的連接點[4]。這與炎性因子與胰島素受體結合導致胰島素受體過早磷酸化造成胰島素和受體結合后，組織細胞級聯放大反應減弱，對糖的利用發生障礙，導致胰島素抵抗有關[5]

炎性反應是一種白細胞在損傷部位或周圍聚集與激活的復雜過程，系統性炎癥過程是包括免疫反應、補體激活和凝血反應之間相互聯系的過程。炎性反應和急性期反應過程中有許多炎癥因子的參與。CRP是一種炎癥急性時相蛋白中最敏感的標志物，CRP是一種非糖基化的聚合蛋白，參與了動脈粥樣硬化的病理生理全過程，包括粥樣斑塊的破裂和血栓形成，促使心腦血管疾病的發生和發展。血清中的CRP與感染性和非感染性疾病的炎癥過程密切相關，其濃度與炎癥反應的嚴重程度成正相關。本研究發現CRP在A組、B組中比C組水平高，說明其與肥胖和高血壓顯著相關，這與胡睿[5]的研究結果相一致。

TNF-α是一種多效應的細胞因子，是聯系特異性免疫和炎癥反應的重要因子；1994年Liu首次報道急性腦缺血損傷中TNF-α呈高表達，后來的許多研究發現，TNF-α可以促進脂肪分解，從而導致血脂升高，促進胰島素受體過早磷酸化，導致胰島素抵抗。促進肥胖和糖耐量異常患者向MS轉化，并且增加了心腦血管系統疾病的風險[6]。本研究顯示：TNF-α在A組、B組中比C組含量要高，兩兩相比有統計學差異，另外還顯示：C組糖耐量異常者轉化為MS患者較多，提示糖耐量異常患者均伴有不同程度的胰島素抵抗，而胰島素抵抗是發生MS必有的條件。

PAI-1來源于肝細胞和血管內皮細胞，是組織型纖溶酶激活物的特殊抑制劑，其活性的高低在調節機體纖溶過程中起重要作用，存在于人體各種組織中。有研究發現：肥胖者和高血壓人群中PAI-1含量呈高表達，這與高脂血癥脂肪酸與PAI-1基因調控序列的脂肪酸結合位點可引起PAI-1基因表達上調，高胰島素和高TG水平都可以刺激血漿PAI-1活性的升高，而高血糖對PAI-1無直接作用[7,8]。本研究結果顯示：C組PAI-1均數在第一年、第二年、第三年中都與對照組相接近。而在A組B組的呈高表達，與C組、D組分別相比均有統計學意義，這與閆文珍研究結果相一致。

本研究結果發現：A、B、C三組中CRP、TNF-α、PAI-1含量均較對照組高，并且三種炎癥因子的水平隨年度遞增，發展成為MS人員的例數也隨時間遞增。各組之間發生MS的例數C組>B組>A組，各組之間相比有顯著性差異，說明三種炎癥因子在肥胖、高血壓、高血糖等人群中呈高表達，并隨著年限的延長，炎性因子越高的人群越容易由單一疾病演變為MS，提示炎癥因子的存在與MS的形成有正相關作用。

以胰島素抵抗為核心基礎的代謝綜合征，已被國內外廣泛的研究證明，胰島素抵抗是一種慢性低水平的的炎癥狀態[9]。

綜上所述，胰島素抵抗有炎性因子的參與，炎性因子在代謝綜合征的發生發展中起著重要作用，是代謝綜合征的病理生理基礎。

參考文獻

[1]張天弼，馮慧斌，林斌，等.2型糖尿病合并高血壓患者胰島素抵抗與C反應蛋白、腫瘤壞死因子的關系研究[J].中國實用醫藥，2011,6(27)：6-7.

[2]劉暢，陶曉峰，王麗，等.纖溶酶原激活物抑制劑-1與代謝綜合征的相關性[J].中國老年醫學雜志，2011,7(31)：645-2646.

[3]閆文珍.I-1和高敏CRP與代謝綜合征合并冠心病的相關研究[D].山西醫科大學，2010,4(1):2-3.

[4]葉翎，孫國燕，孫玉瑤，等.慢性低度炎癥與糖尿病的研究進展[J].醫學綜述，2014,20(21)：3846-3848.

[5]胡睿.代謝綜合征患者炎性因子與認知功能的關系研究[D].天津醫科大學，2013，5(1)：2-3.

[6]李祥.血清胰島素樣生長因子與C反應蛋白與代謝綜合征的關系[J].中南大學學報，2009,5(1):16.

[7]張梅珍，羅義，吳岸晶.老年代謝綜合征患者血清炎癥因子水平與胰島素抵抗的關系[J].廣東醫學，2013,24:3741-3744.

[8]秦映芬，黃迪迪，周 嘉，等.炎癥因子與2型糖尿病合并代謝綜合征患者臨床動脈粥樣硬化的關系[J].中華內分泌代謝雜志，2013,7(6):592-594.

[9]王婷，焦凱. Chemerin與胰島素抵抗的關系[J].陜西醫學雜志，2014,43(1):119-121.

(收稿：2015-08-31)

【中圖分類號】R589

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.05.021