丹紅注射液對不穩(wěn)定型心絞痛血瘀證病人擇期PCI圍術(shù)期心肌損傷的保護(hù)作用研究

謝　皛，張大煒，劉紅旭，董　靜，陳韻岱，張竹華，田　偉，李騰飛，邢文龍，李愛勇

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丹紅注射液對不穩(wěn)定型心絞痛血瘀證病人擇期PCI圍術(shù)期心肌損傷的保護(hù)作用研究

謝皛1，張大煒1，劉紅旭1，董靜2，陳韻岱2，張竹華1，田偉1，李騰飛1，邢文龍1，李愛勇1

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院(北京 100010)；2.中國人民解放軍總醫(yī)院

摘要：目的觀察丹紅注射液對擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)圍術(shù)期心肌損傷的保護(hù)作用。方法非同期對照觀察常規(guī)治療(對照組)及加用丹紅注射液(觀察組)對擇期PCI的不穩(wěn)定型心絞痛(UA)病人血清心肌標(biāo)志物肌酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB)的影響，同時觀察丹紅注射液對擇期PCI圍術(shù)期心絞痛的臨床療效。結(jié)果兩組PCI術(shù)前CK、CK-MB差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組術(shù)后血清中CK、CK-MB水平有所升高，提示存在一定的圍術(shù)期心肌損傷；觀察組術(shù)后血清中CK、CK-MB水平較術(shù)前稍低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組病人PCI術(shù)后心絞痛發(fā)作均明顯減少，顯效率相當(dāng)，總有效率觀察組略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論丹紅注射液對擇期PCI圍術(shù)期心肌損傷具有一定的保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：不穩(wěn)定型心絞痛；丹紅注射液；經(jīng)皮冠狀動脈介入；圍術(shù)期心肌損傷；肌酸激酶

圍術(shù)期心肌損傷(perioperative myocardial injury，PMI)指冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)過程中心肌細(xì)胞發(fā)生的微損傷，是急診和擇期PCI過程中常見的病理過程，2007年，全球心肌梗死新定義將其描述為PCI后心肌損傷標(biāo)志物水平的升高。目前，西醫(yī)對圍術(shù)期心肌損傷的研究主要集中在經(jīng)典冠心病二級預(yù)防藥物方面，包括他汀類藥物、抗血小板藥物等，而中醫(yī)藥對PCI圍術(shù)期心肌損傷的研究目前仍較少。本研究觀察丹紅注射液對不穩(wěn)定型心絞痛(UA)病人擇期PCI圍術(shù)期心肌損傷標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1研究對象選取2011年1月—2015年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科住院并診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，且中辨證屬血瘀證，經(jīng)冠狀動脈造影(CAG)檢查證實(shí)至少存在1支冠狀動脈主支病變狹窄≥75%，并且擬行冠狀動脈球囊擴(kuò)張或支架植入術(shù)病人。UA診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會2012年頒布的《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》[1]。中醫(yī)胸痹心痛病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年版衛(wèi)生部《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導(dǎo)原則》[2]。中醫(yī)血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照1986年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會制定的《血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]。入選標(biāo)準(zhǔn)(同時符合以下5條者)：18歲≤年齡≤85歲，診斷為UA，CAG證實(shí)冠狀動脈主支狹窄≥75%，擬行PCI的病人，中醫(yī)辨證屬血瘀證的胸痹心痛病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定型心絞痛病人，ST段抬高型心肌梗死病人，CAG證實(shí)冠狀動脈主支狹窄<75%的病人，有慢性心功能不全、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%的病人，嚴(yán)重肝腎功能不全、感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤及骨骼肌損傷的病人。

1.2PCI術(shù)操作方法術(shù)前所有病人均完善血尿便常規(guī)、血凝、生化全項、人類免疫缺陷病毒(HIV)、梅毒、心臟超聲、心電圖、胸片、碘過敏實(shí)驗等相關(guān)理化檢查；術(shù)前備皮；術(shù)前用藥依據(jù)指南。術(shù)中使用6 F～8 F動脈鞘和5 F～7 F導(dǎo)管，首劑使用肝素10 000 U，此后每間隔1 h增加2 000 U，監(jiān)測其動態(tài)血壓、心電監(jiān)護(hù)情況。對于狹窄≥75%的冠狀動脈主支，在狹窄處先通過預(yù)擴(kuò)張球囊的打開與閉合，完成至少兩次連續(xù)的30 s阻斷至30 s再灌注過程，之后再植入支架。術(shù)后即查18導(dǎo)聯(lián)心電圖、血凝、心肌酶及肝腎功能；皮下注射低分子肝素4 000 U～6 000 U，每日2次，共5 d～7 d；支架植入術(shù)后病人口服氯吡格雷75 mg，每日1次，連續(xù)服藥18個月；阿司匹林100 mg，每日1次，應(yīng)長期服用。PCI術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：CAG示術(shù)后殘余狹窄<50%，血流TIMI3級。

1.3方法本研究為非同期對照觀察，依先對照組、后觀察組慣序入組。兩組治療前均常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備，依指南用藥，術(shù)前3 d口服阿司匹林100 mg，每日1次，氯吡格雷75 mg，每日1次，長效單硝酸異山梨酯20 mg，每日2次，包括口服20 mg立普妥。對照組：PCI動脈穿刺成功后球囊擴(kuò)張前靜脈輸注0.9%氯化鈉注射液250 mL，以3 mL/min的速度滴入。觀察組：術(shù)前常規(guī)口服20 mg立普妥，PCI動脈穿刺成功后球囊擴(kuò)張前予丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20026866)40 mL加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈輸注，以3 mL/min的速度滴入，術(shù)后丹紅注射液常規(guī)使用5 d～7 d。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1術(shù)后心肌血清標(biāo)志物變化分別于PCI術(shù)前及術(shù)后24 h抽取4 mL靜脈血，即刻送我院檢驗科測定血清中肌酸激酶(CK)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)的水平，采用干化學(xué)免疫法測定。

1.4.2術(shù)后7 d心絞痛情況冠心病心絞痛療效標(biāo)準(zhǔn)參考中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則標(biāo)準(zhǔn)制定。顯效：癥狀消失或基本消失或心絞痛分級降低1級以上；有效：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間明顯減輕或心絞痛分級降低1級；無效：癥狀基本與治療前相同；加重：疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時間有所加重，本研究將加重合并為無效。

2結(jié)果

2.1一般資料比較本試驗實(shí)際納入2011年1月—2015年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科住院符合本研究入選標(biāo)準(zhǔn)并擇期行PCI的病人93例，其中對照組35例，觀察組58例。兩組病人年齡、性別、病史(糖尿病、高血壓、高脂血癥等)、病情程度(GRACE評分)、植入支架及服用藥物情況，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1　兩組病人基線資料比較

2.2兩組病人血清CK、CK-MB水平比較兩組PCI術(shù)前CK、CK-MB比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與術(shù)前相比較，對照組術(shù)后血清CK及CK-MB水平升高，CK升高接近統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.054)，CK-MB差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組術(shù)后血清CK及CK-MB水平略有降低。與對照組PCI術(shù)后比較，觀察組CK及CK-MB稍低，CK-MB差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2　兩組血清中CK、CK-MB水平比較(±s)　U/L

2.3兩組病人PCI術(shù)后心絞痛療效兩組病人PCI術(shù)后心絞痛發(fā)作均明顯減少，兩組顯效率相當(dāng)，總有效率觀察組略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3　兩組病人PCI術(shù)后心絞痛療效　例(%)

3討論

介入治療技術(shù)已經(jīng)成為冠心病的重要治療方法之一。2014年中國內(nèi)地冠心病介入治療已經(jīng)超過50萬例，僅次于美國，居世界第二位。但是，尚有一些與PCI手術(shù)相關(guān)的問題需要解決：無復(fù)流與慢血流、缺血再灌注損傷、圍術(shù)期心肌損傷、支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓等。

無復(fù)流/慢血流及缺血再灌注損傷主要發(fā)生于急性心肌梗死的急診PCI治療，支架內(nèi)再狹窄及支架內(nèi)血栓在DES時代雙聯(lián)抗血小板時代已經(jīng)是小概率事件。而我國每年50萬例PCI手術(shù)中約70%為擇期PCI手術(shù)，國外文獻(xiàn)[4]報道PCI圍術(shù)期心肌損傷發(fā)生率為15.8%～27.0%，且其嚴(yán)重程度與術(shù)后不良心血管事件(MACEs)發(fā)生率密切相關(guān)。因此擇期PCI圍術(shù)期心肌損傷是值得關(guān)注的一個重要問題，可能的原因包括PCI過程中冠狀動脈細(xì)小分支血管的閉塞(Ⅰ型PMI)、機(jī)械性損傷造成微小碎屑阻塞微血管并引發(fā)炎癥反應(yīng)(Ⅱ型PMI)、激活血小板導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管阻塞或痙攣、缺氧/復(fù)氧過程導(dǎo)致氧自由基釋放促進(jìn)炎癥反應(yīng)及微循環(huán)障礙。CK、CK-MB是最重要的心肌損傷血清標(biāo)記物。研究顯示，術(shù)前應(yīng)用他汀類藥物[5-8]、曲美他嗪[9]、β-受體阻滯劑[10]等藥物可以起到不同程度的心肌保護(hù)作用。研究顯示丹參類注射液等對不穩(wěn)定型心絞痛擇期PCI圍術(shù)期的心肌損傷具有保護(hù)作用[11-19]。

慢性進(jìn)展性的血管內(nèi)膜病變及內(nèi)膜下的粥樣硬化是ACS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，其病位在血脈。王清任指出“久病入絡(luò)為瘀”，葉天士亦云：“大凡經(jīng)主氣，絡(luò)主血，久病血瘀……凡久病從血治者多”。血脈艱澀，瘀滯日久，則為“敗血”“污血”，由此導(dǎo)致邪甚，蘊(yùn)久生瘀毒。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“久病多瘀”“毒邪最易腐筋傷脈”。

丹參為唇形科植物丹參的根，性苦，微寒，歸心、心包、肝經(jīng)，具有活血止痛、涼血消癰的功效，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載丹參“主心腹邪氣”。紅花為菊科，屬植物干燥的管狀花冠；性味辛、溫，入心、肝經(jīng)；有活血通經(jīng)，去瘀止痛之功效，《本草綱目》載其：“活血，潤燥，止痛，散腫，通經(jīng)”。丹紅注射液由丹參、紅花組成，具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)的功效，可以用于瘀血閉阻所致的胸痹、心痛。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示：丹參與紅花具有抗血小板、抗凝血、擴(kuò)張冠狀動脈等功效；近年來研究顯示：尚有調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、清除氧自由基、抗炎及改善內(nèi)皮功能的作用[20-21]。本研究顯示：兩組PCI術(shù)前CK、CK-MB基線水平相當(dāng)，PCI術(shù)后與術(shù)前相比較，對照組術(shù)后血清中CK、CK-MB水平有所升高，提示存在一定的圍術(shù)期心肌損傷；觀察組術(shù)后血清中CK、CK-MB水平較術(shù)前無明顯升高，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示丹紅注射劑對擇期PCI圍術(shù)期心肌損傷具有一定的保護(hù)作用。

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(本文編輯郭懷印)

Protective Effects of Danhong Injection on Perioperative Myocardial Injury in Patients with Unstable Angina Pectoris and Blood Stasis Syndrome during Selective Percutaneous Coronary Intervention

Xie Xiao，Zhang Dawei，Liu Hongxu，Dong Jing，Chen Yundai，Zhang Zhuhua，Tian Wei，Li Tengfei，Xing Wenlong，Li Aiyong

Beijing TCM Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100010，China Crresponding Author：Li Aiyong

Abstract：ObjectiveTo observe the protective effects of Danhong injection(DHI) on perioperative myocardial injury in patients with unstable angina pectoris and blood stasis syndrome during selective percutaneous coronary intervention(PCI).Methods Non synchronous observe effects of conventional therapy and therapy with DHI on level of serum cardiac marker creatine kinase (CK)and its Isozymemyocardial-bound creatine kinase(CK-MB)in patients with unstable angina(UA) after selective PCI，and their perioperative effect in patients with angina pectoris during PCI，to investigate the protective effects of DHI on ischemic myocardium during selective PCI.Results There was no significant difference in levels of CK or CK-MB(P>0.05) between the group given conventional therapy and the group given additionally DHI before PCI.After PCI，the CK and CK-MB levels in conventional therapy group elevated：CK increased close to statistical significance (P=0.054)，CK-MB with statistically significant difference (P<0.05).After PCI，the CK and CK-MB levels in DHI group decreased，statistically significant difference (P<0.05).After PCI，the fluency of anginapectoris of both groups decreased，the efficiency of both group were almost similar，the efficiency of DHI group was better than that in conventional therapy group，but there was no statistically significant difference(P<0.05).ConclusionDHI has protective effects on perioperative myocardial injury during selective PCI.

Key words：unstable angina pectoris；Danhong injection；percutaneous coronary intervention；perioperative myocardial injury；creatine kinase

基金項目：首都醫(yī)學(xué)科研發(fā)展基金重點(diǎn)攻關(guān)項目(No.SF-2009-I-12，SF-2014-I-2231)；國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)學(xué)科基金

通訊作者：李愛勇，E-mail：lay0222@126.com

中圖分類號：R541.4R289.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.001

文章編號：1672-1349(2016)11-1185-04

(收稿日期：2015-12-16)

·臨床醫(yī)學(xué)論著·