鹽酸法舒地爾治療2型心腎綜合征的療效及安全性

邢萬里　張曉

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科　河南 鄭州　450052)

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鹽酸法舒地爾治療2型心腎綜合征的療效及安全性

邢萬里張曉

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科河南 鄭州450052)

【摘要】目的探討鹽酸法舒地爾治療2型心腎綜合征的安全性及臨床療效。方法選取2014年10月至2015年9月于鄭州大學第一附屬醫院住院的2型心腎綜合征患者70例，隨機分為治療組和對照組，各35例。對照組給予常規抗2型心腎綜合征治療，治療組在常規治療的基礎上加用鹽酸法舒地爾治療，療程2周。治療前后評估兩組患者的左室射血分數(LVEF)、氨基末端前腦鈉尿肽(NT-proBNP)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、β2微球蛋白(β2-MG)、血胱抑素C(Cys C)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)的變化，并觀察治療前后兩組出血事件等不良事件發生情況。結果治療后治療組較對照組LVEF明顯增加，血NT-proBNP、BUN、Scr、β2-MG、Cys C及TNF-α水平明顯下降，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組患者在治療期間均無明顯的不良事件發生。結論在常規治療的基礎上聯合鹽酸法舒地爾可以顯著改善2型心腎綜合征患者的心腎功能，且無明顯的不良事件發生。

【關鍵詞】鹽酸法舒地爾；2型心腎綜合征；臨床療效；安全性

心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)是指心臟和腎臟其中一個器官發生急性或慢性功能不全而導致另一器官發生急性或慢性功能損傷的臨床綜合征[1]。Ronco等[2]根據心腎損害發生的先后和急慢，將CRS分為5種類型，其中2型CRS又稱慢性心腎綜合征，是指由慢性心功能不全導致的腎損害或腎功能不全。約30%的慢性心力衰竭患者存在腎功能不全，心腎綜合征的發生使治療的難度增加，也增加了患者的致殘率和病死率。但目前人們對CRS認識的還十分有限，尚缺乏有效的治療方法，積極探討CRS的發病機制并尋找有效的治療方法是心內科近年來研究的熱點。國內外許多研究發現，Rho/Rho激酶信號通路與許多心血管疾病和部分腎臟疾病的發生發展相關，因此，Rho激酶已成為臨床上多種心血管疾病的治療靶點[3]。鹽酸法舒地爾是目前唯一應用于臨床的Rho激酶抑制劑，已有動物實驗和臨床研究表明法舒地爾可用于保護心臟和腎臟功能，但關于法舒地爾對2型心腎綜合征療效的研究甚少。本研究旨在觀察在常規抗心力衰竭治療基礎上加用鹽酸法舒地爾治療2型心腎綜合征的有效性和安全性，為臨床用藥提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年10月至2015年9月鄭州大學第一附屬醫院心血管內科收治的慢性心力衰竭同時伴有腎功能不全患者70例，隨機分為治療組和對照組，各35例。治療組男18例，女17例，年齡62～80歲，平均(71.3±8.8)歲。對照組男16例，女19例，年齡63～81歲，平均(72.4±9.2)歲。兩組年齡、性別、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、氨基末端前腦鈉尿肽(N terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)一般情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　兩組基本情況比較±s)

1.2入選標準和排除標準入選標準：①所有入選患者按照美國紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)標準分級評定為Ⅱ～Ⅳ級；腎臟損害入選標準為血肌酐在133～442 μmol/L，即腎功能代償期和失代償期的患者。②超聲心動圖測試LVEF≤40%。排除標準：妊娠、嚴重的精神病及感染性疾病、原發性腎臟疾病、腦血管病、惡性腫瘤等患者。

1.3治療方法兩組患者均采用利尿劑、β受體阻滯劑及血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物等常規抗心力衰竭治療。治療組在上述治療方案的基礎上另外給予鹽酸法舒地爾(60 mg，qd，ivgtt)，2周為1個療程。連續用藥2周后，對兩組患者的臨床療效和安全性進行評估。

1.4觀察指標①兩組患者分別在入院當天和治療2周后清晨空腹抽靜脈血，檢測血清NT-ProBNP、BUN、Scr、β2微球蛋白(Beta 2 Microspheres，β2-MG)、血胱抑素C(cystatin C，Cys C)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)。各種血清指標均由本院心內實驗室及腎內實驗室同一臺儀器分析。②由同一操作者在同一臺心臟超聲機器上在入院當天和治療2周后行超聲心動圖檢查，檢測指標主要是LVEF。③不良反應：治療期間嚴密觀察患者有無出血事件；記錄患者血壓及心律變化；并檢測患者血常規和肝功能變化。

2結果

2.1治療效果治療組治療后LVEF較治療前顯著性增高(P<0.05)，血清NT-ProBNP、BUN、Scr、β2-MG、Cys C及TNF-α水平較治療前明顯下降(P<0.05)；對照組治療后各項有效性指標較治療前差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組間比較，治療組較對照組LVEF增高更明顯，血漿中各種有效性指標下降更明顯(P<0.05)。見表2。

2.2不良反應兩組治療期間未見明顯的出血事件、血壓及心律波動，兩組治療前后血常規及肝功能均無明顯變化。

3討論

隨著我國人口老齡化，高血壓、高脂血癥、糖尿病、動脈粥樣硬化以及冠心病的發病率逐漸增高，由此引發的心力衰竭的發病率也逐年升高，給社會帶來了巨大的醫療及經濟負擔。心力衰竭患者腎功能損害的發病率較高，國外一項Meta分析以80 098例慢性心力衰竭患者作為研究對象，結果顯示有63%的患者合并腎功能不全，其中有29%的患者伴有中至重度腎功能不全[4]。心力衰竭合并腎功能損害的患者預后較差，病死率和致殘率均增高。Damman等[5]研究表明，對所有影響預后的指標進行校正后，慢性心力衰竭患者的死亡率仍與腎功能相關，血清肌酐每升高44.2 μmol/L，死亡風險增加15%。腎功能損害是心力衰竭患者預后不良的獨立危險因素，心臟和腎臟損害相互影響，形成惡性循環，因此心腎綜合征患者的預后差，病死率高。目前關于心腎綜合征的病理生理機制尚未完全闡明，已有的研究表明心腎綜合征的發生與下列因素相關[6-8]：①血流動力學變化：慢性心力衰竭時心輸出量、腎血流量、促紅細胞生成素分泌均減少，進而可導致貧血。貧血可導致心率增快，引起心肌肥厚及心室重構等心臟結構的改變，使心衰加重。另外，長期的低灌注可導致腎皮質缺血、纖維化。②交感神經系統過度激活：心力衰竭時交感系統被代償性激活，但長期過度活化可引起心肌細胞凋亡、心肌肥厚及腎臟衰竭。③腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)過度激活：心力衰竭激活RAAS，以維持大腦等重要器官的血供。但是RAAS過度活化，可引起腎血管收縮，血管平滑肌增生及腎髓質缺血壞死，并可引起心肌肥厚和重構。④炎癥反應：炎癥反應是慢性心力衰竭和慢性腎功能不全常見的病理狀態，Geisberg等研究表明心力衰竭和腎臟衰竭患者血漿內致炎因子如白介素6(IL-6)、TNF-α均升高，且與病情有一定相關性。⑤NO/活性氧簇(ROS)的失衡：NO是一種細胞內信使，具有擴張小血管、改善心肌灌注、維持血壓、抗凋亡以及抗氧化等作用，而ROS與NO有相反的作用，心力衰竭可引起NO的降低和ROS的升高，進而引起氧化應激和抗氧化應激的失衡，引起慢性腎衰竭。⑥高危因素：年齡、高血脂、高血壓、糖尿病及動脈粥樣硬化等導致慢性心力衰竭的因素也是慢性腎功能不全的高危因素，其可引起腎臟結構和功能的改變，進而導致慢性腎功能不全。

表2　兩組治療前后各種有效性指標比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；兩組治療后比較，bP<0.05。

目前2型心腎綜合征的治療尚缺乏有效的循證醫學證據，以經驗用藥為主。臨床上常用的治療方法有：血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI類)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、血管擴張類藥物、促紅細胞生成素等，利尿劑的使用還存在一定爭議，臨床上使用時應結合患者的腎功能、血壓、心衰程度、循環血流量等因素綜合考慮[8]。目前也有研究逐漸重視選擇性腺苷受體拮抗劑、利鈉肽、血管加壓素受體拮抗劑等治療方法的有效性及安全性，但仍缺乏大規模的臨床試驗來驗證[9]。尋找安全有效的治療心腎綜合征的方法，保護患者的心、腎功能，是臨床醫生的當務之急。

Rho是RAS家族中的一個亞群，具有GTP酶活性。Rho與Rho相關卷曲螺旋形成的蛋白激酶(ROCK)形成的Rho/ROCK信號通路是體內普遍存在的參與調節多種細胞活動的信號通路，在動脈粥樣硬化形成、高血壓、心肌重構、肺動脈高壓及糖尿病腎病等方面有非常重要的作用。鹽酸法舒地爾是目前唯一應用于臨床的Rho激酶抑制劑，可顯著降低Rho激酶的表達及活性，進而影響平滑肌收縮、細胞骨架重構、細胞凋亡等多種細胞活動。臨床上已將法舒地爾用于治療蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣、冠心病、肺動脈高壓以及糖尿病腎病患者，但法舒地爾對2型心腎綜合征的療效及安全性尚無研究報道。本研究中，與治療前比較，治療后兩組的心腎功能均得到改善，且與對照組相比，治療組的心腎功能改善更為顯著；在治療期間，兩組均未發生嚴重的出血事件、血壓及心率波動等不良反應。這些均表明，鹽酸法舒地爾可安全有效地改善2型心腎綜合征患者的心腎功能。法舒地爾對2型心腎綜合征的保護作用，可能與以下因素有關：①維持血管內皮功能、擴張血管。研究表明法舒地爾可改善冠狀動脈粥樣硬化患者的內皮功能，減少斑塊的形成；阻斷Rho激酶對肌球蛋白輕鏈的抑制作用，進而介導血管平滑肌舒張，擴張血管，改善心臟和腎臟的灌注[10]。②抑制RAAS：RAAS的過度活化是2型心腎綜合征的重要發病機制之一。血管緊張素Ⅱ是RAAS的主要效應因子，可通過多種途徑引起心臟和腎臟的損傷。Rho/ROCK是血管緊張素Ⅱ的下游信號通路之一[11]，法舒地爾通過抑制ROCK的活性，進而抑制RAAS對心、腎的損傷。③抑制炎癥反應：Hattori等[12]對心肌梗死的小鼠模型研究表明，法舒地爾可通過抑制Rho激酶而有效地抑制炎癥細胞的遷移和浸潤，并可減少白介素1、白介素8及腫瘤壞死因子α等炎癥因子的產生。本研究中，與治療前相比，治療組治療后TNF-α的表達顯著減少，也驗證了這一機制。④促進NO的生成：內皮型一氧化氮合成酶(NOS)的表達受ROCK的調控，法舒地爾可抑制ROCK，提高NOS的表達，促進NO的生成，保護心腎功能[11]。

綜上所述，在常規治療的基礎上，加用鹽酸法舒地爾可顯著改善2型心腎綜合征患者的心腎功能，提高患者的生活質量，且無明顯不良反應。但本研究中病例數較少且未進行長時間的隨訪，其長期療效仍需要大量的臨床試驗進一步驗證。

參考文獻

[1]Ronc C，McCullough P，Anker S D，et al.Cardio-renal syndromes：report from the consensus conference of theacute dialysis quality initiative[J]. Eur Heart J，2010，31(6)：703-711.

[2]Ronco C，House A A，Haapio M.Cardiorenal syndrome：refining the definition of a complex symbiosis gone wrong[J].Intensive Care Med，2008，34(5)：957-962.

[3]張子新，余陸嬌，張立敏，等.法舒地爾對糖尿病合并動脈粥樣硬化大鼠心臟結構和功能的影響[J]. 中國循環雜志，2013，28(5)：384-387.

[4]Smith G L，Lichtman J H，Bracken M B，et al.Renal impairment and outcomes in heart failure：systematic review and meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol，2006，47(10)： 1987-1996．

[5]Damman K，Jaarsma T，Voors A A，et al.Both in-and out-hospital worsening of renal function predict outcome in patients with heart failure： results from the Coordinating Study Evaluating Outcome of Advising and Counseling in Heart Failure (COACH)[J]. Eur J Heart Fail，2009，11(9)：847-854．

[6]Brown J R，Uber P A，Mehra M R.The progressivecardiorenal syndrome in heart failure：mechanismsand therapeutic insights[J].Curr Treat Options Cardiovasc Med，2008，10(4)： 342-348.

[7]Geisberg C，Butler J.Addressing the challenges ofcardiorenal syndrome[J]. Cleve Clin J Med，2006，73(5)：485-491．

[8]于會寧，王林.心腎綜合征的診治進展[J].中華老年醫學雜志，2015，34(7)：812-815.

[9]Kim C S.Pharmacologic Management of the Cardio-renalSyndrome[J]. 2013，11(1)：17-23.

[10]Watanable G，Noda Y，Takaqi T，et al.Fasudil is a superior vasodilator for the internal thoracic artery in coronary surgery[J].Ann Thorac Surg，2013，96(2)：543-547.

[11]Zhou Q，Gensch C，Liao J K.Rhoassociated coiled-coil-forming kinases(ROCKs)：potential targets for the treatment ofatherosclerosis and vascular disease[J].Trends Pharmacol Sci，2011，32(3)：167-173．

[12]Hattori T，Shimokawa H，Higashi M.Long-term inhibition ofRho-kinase suppresses left ventricular remodeling after myocardial infarction inmice[J].Circulation，2004，109(18)： 2234-2239.

【中圖分類號】R 692

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.042

(收稿日期：2015-11-06)