含硼替佐米的不同聯合化療方案治療初診多發性骨髓瘤的效果比較

王珂　張中冕　牛俊偉

(1鄭州大學第二附屬醫院 腫瘤科　河南 鄭州　450000； 2.河南省人民醫院 血液內科　河南 鄭州　450000)

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含硼替佐米的不同聯合化療方案治療初診多發性骨髓瘤的效果比較

王珂1張中冕1牛俊偉2

(1鄭州大學第二附屬醫院 腫瘤科河南 鄭州450000； 2.河南省人民醫院 血液內科河南 鄭州450000)

【摘要】目的探討含硼替佐米的3種不同聯合化療方案治療初治多發性骨髓瘤(MM)的臨床療效及不良反應。方法選取鄭州大學第二附屬醫院腫瘤科和河南省人民醫院血液內科2010年1月至2015年6月收治的69例初治MM患者，依據治療方案分為BADT組(硼替佐米+阿霉素+地塞米松+沙利度胺)、BCD組(硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松)及BD組(硼替佐米+地塞米松)，分析3組的療效及不良反應。結果BADT組、BCD組和BD組有效率分別為86.8%，73.3和54.7%，緩解率分別為34.7%，33.3%和9.6%，BADT組和BCD組有效率和緩解率較BD組高，差異有統計學意義(P<0.05)。BADT組神經毒性發生率(21.7%)高于BCD組(6.6%)及BD組(9.6%)，差異有統計學意義(P<0.05)。結論BADT和BCD方案治療MM療效優于BD方案，特別是對于初治患者，能明顯提高緩解率，但治療過程中應注意硼替佐米的神經毒性等毒副作用，必要時應減量應用。

【關鍵詞】多發性骨髓瘤；硼替佐米；化療

多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞惡性增殖性疾病，其特征為骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其輕鏈引起靶器官損害，臨床表現主要以骨痛、貧血、感染、腎功能不全為主。近年來，隨著新型靶向藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米的廣泛應用，臨床療效較傳統化療方案明顯提高[1-2]，但同時也存在周圍神經病變、并發帶狀皰疹等不良反應[3]。本文回顧性分析比較3種含硼替佐米的聯合化療方案治療初診MM的療效及不良反應，旨在為MM治療方案的選擇提供參考依據。

1資料與方法

1.1一般資料選取鄭州大學第二附屬醫院腫瘤科和河南省人民醫院血液科2010年1月至2015年6月接受以含硼替佐米為基礎的聯合化療方案治療且療程≥4個周期的69例初診MM患者為研究對象，其中男35例，女34例。MM診斷、分期以及療效判斷均參照文獻[4]標準。根據治療方案將患者分為BADT組(23例)、BCD組(15例)和BD組(31例)。

1.2化療方案①BADT方案組：硼替佐米(Ben Venue Laboratories Inc，國藥準字J201018)1～1.3 mg/(m2·d)靜脈推注，d1、d4、d8、d11；阿霉素(浙江海正藥業股份有限公司，浙20000291)20 mg/(m2·d)靜脈點滴，d1、d4、d8、d11；地塞米松(哈藥集團三精制藥股份有限公司，國藥準字H23021681)20 mg/d靜脈點滴，d1～2、d4～5，d8～9、d11～12；沙利度胺(常州制藥廠有限公司，蘇20110138)100 mg 每晚持續口服。②BCD方案組：硼替佐米1～1.3mg/(m2·d)靜脈推注，d1、d4、d8、d11；環磷酰胺(浙江海正藥業股份有限公司，浙20000291)400 mg/ (m2·d)靜脈點滴，d1、d4、d8、d11；地塞米松20 mg/d靜脈點滴，d1～2、d4～5，d8～9、d11～12。③BD組：硼替佐米1～1.3 mg/(m2·d)靜脈推注，d1、d4、d8、d11；地塞米松20 mg/d靜脈點滴，d1～2、d4～5，d8～9、d11～12。3組患者于化療結束后均給予沙利度胺100 mg/d口服進行維持治療，同時給予阿司匹林腸溶片口服預防血栓形成。若化療過程中出現難以耐受的不良反應時，推遲甚至停止化療。

1.3療效及不良反應評估3組患者完成2～4個療程化療后進行療效評估，按照國際骨髓瘤工作組(IMWG)療效標準[4]作為統一評估標準，分為嚴格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，將sCR和CR統稱為CR，VGPR和PR統稱為PR，達sCR、CR、VGPR和PR者統稱治療有效(ORR)。不良反應根據美國國立癌癥腫瘤研究所常見毒性反應標準(NCI-CTCAE)3.0版[5]判定。每天詳細觀察并記錄相關臨床癥狀，如頭暈、乏力、惡心、嘔吐、四肢麻木及水腫等。

1.4統計學方法采用統計學軟件SPSS 17.0進行數據分析。定性資料的比較采用χ2檢驗或 Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般臨床特征3組含硼替佐米聯合化療方案的臨床資料詳見表1。三組患者在年齡、性別、M蛋白類型、分期、血清鈣、血紅蛋白、清蛋白、C-反應蛋白等方面差異無統計學意義(P>0.05)。截止至隨訪末或終止隨訪，BADT方案組復發或進展1例，死亡0例，移植3例，1例因嚴重神經毒性終止治療；BCD組復發或進展2例，死亡2例；BD組進展或復發4例，死亡3例，移植3例。

2.2治療效果3組治療效果見表2。BADT組及BCD組CR率及ORR率高于BD組，差異有統計學意義(P<0.05)，3組PR率差異無統計學意義(P>0.05)。ISS分期與療效的相關性分析顯示，3組患者ISS分期高危與否與療效無關(P=0.247，0.371，0.549)。

表1　3組MM患者臨床資料比較

注：D-S分期即Durie-Salmon分期；ISS分期為國際分期系統。

表2　3組MM患者療效比較 [n(%)]

2.3不良反應BADT組患者周圍神經病變發生率為21.7%，高于BCD組及BD組的6.6%和9.6%(表3)，其他不良反應如肺部感染、血細胞減少、消化道反應、帶狀皰疹的發生率低，且不良反應均可控，給予加強對癥支持治療后癥狀可緩解，無因不良反應停藥者，3組差異無統計學意義(P>0.05)。

表3　3組MM患者不良反應發生情況比較 [n(%)]

3討論

MM是血液系統惡性腫瘤，至今仍被視為不可治愈的疾病。由于MM患者發病年齡偏大，往往失去進行造血干細胞移植這唯一可能治愈的機會，大多數患者的治療仍以化療為主[6]。MP、VAD方案曾經是治療MM的經典方案，雖然可取得50%～60%的反應率，但其完全緩解率不足10%，且該治療方式起效較慢，患者的中位生存時間僅為3～4 a[7]。近年來蛋白酶體受體抑制劑硼替佐米已成為治療MM的一線藥物，硼替佐米是一種新型的靶向治療藥物和可逆性的蛋白酶體抑制劑，主要作用于泛素和蛋白酶體信號通路，可選擇性地和蛋白酶活性位點的蘇氨酸結合，使泛素化的蛋白質不被降解來進行抗腫瘤，同時硼替佐米通過穩定IκB來抑制NF-κB的活性，抑制NF-κB信號通路，使細胞增殖相關基因受到抑制，最終使骨髓瘤細胞區域凋亡[8]。多項研究顯示，單藥硼替佐米治療初診MM有效率約為40%[9]，硼替佐米與多種化療藥物聯合使用具有較好的協同效應，顯示出更高的有效率。Harousseau 等[10]采用BD方案治療48例初治MM患者，總有效率為66%，CR率為21%，同時證明硼替佐米與地塞米松聯合有協同作用，目前BD方案已成為為治療MM的一線方案，雖然BD方案治療MM具有良好效果，但本研究發現仍有部分患者對該方案原發耐藥或療效欠佳。基于此，本研究在BD方案的基礎上聯用沙利度胺、表阿霉素、環磷酰胺等藥物組成的BADT、BCD方案以觀察其臨床療效及不良反應。結果顯示，BADT、BCD、BD方案治療組治療后有效率分別為86.8%、73.3和54.7%，緩解率分別為34.7%、33.3%和9.6%，BADT及BCD方案較BD方案顯示出更好的緩解率及有效率，差異有統計學意義(P<0.05)。其療效與文獻[9]報道相符，顯示硼替佐米對初治MM具有良好的反應性，同時聯合用藥可提高其療效，且隨著聯合用藥藥物種類的增加，有效率呈升高趨勢。Bensinger等[11]研究亦顯示，硼替佐米與地塞米松、沙利度胺、表阿霉素等多種細胞毒藥物聯用可增強對腫瘤細胞的殺傷性，提高療效。硼替佐米還具有快速起效的特點，大部分MM患者在1～2個療程后即可觀察到治療反應，臨床癥狀明顯改善，部分患者在2個療程后可達到CR，本研究的臨床觀察結果與之相符。

Bringhen等[12]研究發現硼替佐米不良反應主要包括周圍神經病變、感染、血液系統、消化系統不良反應等，大多數不良反應癥狀經調整用藥及對癥治療后均可逐漸消退。本研究中BADT組神經毒性發生率(21.7%)明顯高于BCD組及BD組，給予Ⅰ～Ⅱ度周圍神經病變營養神經對癥治療后臨床癥狀均改善，出現Ⅲ度以上神經不良反應時需調整劑量或給藥方式，甚至停藥。另外，硼替佐米、大劑量激素運用可降低機體免疫力，增加細菌及病毒感染機會，如呼吸道感染、帶狀皰疹病毒感染等。本研究中3組方案中均出現肺部感染及帶狀皰疹病毒感染，差異無統計學意義(P>0.05)，經治療后感染均好轉。本研究中3組治療方案血液系統及消化系統不良反應發生率較低且可控。但因本研究的病例數偏少，隨訪的時間較短，主要觀察指標是近期的臨床療效，對于長期療效及遠期的毒副作用缺乏相關臨床資料，需多中心大宗病例的臨床研究觀察和長期隨訪。

綜上所述，硼替佐米為主的聯合化療方案治療初診MM患者具有較好的臨床療效，且不良反應多能耐受，具有較好的安全性。尤其是BADT及BCD方案治療初診MM能獲得更好的緩解率及反應率，使MM患者受益。但BADT方案周圍神經病變的發生率要高于BCD及BD方案。故治療過程中應密切觀察，必要時調整治療方案。

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通訊作者：張中冕，E-mail：13613835778@163.com。

【中圖分類號】R 733.3

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.025

(收稿日期：2015-01-15)