ANC、ALC、LNR、AMC及LMR對結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤預后的預測價值探討

蘇暢　張明智　李兆明　李玲　付曉瑞　王新華　常宇　張旭東　周志遠

(鄭州大學第一附屬醫院 淋巴瘤診療中心　河南 鄭州　450052)

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·臨床研究·

ANC、ALC、LNR、AMC及LMR對結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤預后的預測價值探討

蘇暢張明智李兆明李玲付曉瑞王新華常宇張旭東周志遠

(鄭州大學第一附屬醫院 淋巴瘤診療中心河南 鄭州450052)

【摘要】目的以血常規結果為基礎，探尋結外NK/T細胞淋巴瘤的預后指標。方法搜集133例臨床結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者的臨床資料，進行回顧性統計學分析。結果以ROC曲線作為分析方法，ANC≥2×109/L組療效較<2×109/L組好，兩組間OS及PFS有明顯差異；LNR<0.453組較LNR>0.453組療效好，且兩組間OS及PFS均有顯著差異。結論ANC與LNR對預測結外NK/T細胞淋巴瘤的預后及療效有一定實用價值。

【關鍵詞】NK/T細胞淋巴瘤；ANC；ALC；LNR；AMC；LMR；預后

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤是一種主要發生于淋巴結外的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)。目前，世界范圍內結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的臨床治療一直未能達到滿意的效果，2016版NCCN指南推薦結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者參加臨床試驗或進行聯合化療。經腫瘤規范化綜合治療后，少部分患者可從中獲益。同其他類型NHL相比，NK/T細胞淋巴瘤鼻型患者預后不佳[1]。

目前，國內外多個研究中心都在探索并嘗試建立淋巴瘤的預后模型。臨床上常使用國際預后指數(international prognostic index，IPI)、年齡調整國際預后指數(age-adjusted international prognostic index，aaIPI)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、Ki-67指數、腫瘤分期等作為判斷淋巴瘤患者預后的指標。其中，只有EBV陽性等與結外NK/T細胞淋巴瘤預后密切相關[2]。隨著研究的深入，國內外研究團隊通過免疫組化檢測、基因表達譜和突變分析等技術發現了不少淋巴瘤預后指標，但其中多是檢測費用昂貴且均需經過進一步多中心大樣本臨床資料證實的[3-5]。

臨床上，血常規檢查是基礎且容易獲得的臨床檢驗數據。在檢驗結果中，中性粒細胞和單核細胞的百分比和絕對計數與機體炎癥反應相關，而淋巴細胞百分比及計數與機體免疫狀態有關[6]。無論是炎癥，還是免疫狀態都是腫瘤微環境中的重要因素，對于結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的疾病進展也是如此。中性粒細胞與淋巴細胞比率升高被證實與各種癌癥較差的預后相關，例如晚期食管癌、大腸癌、非小細胞肺癌、晚期胃癌、口腔癌等。已有小樣本研究提出中性粒細胞絕對計數(ANC)、淋巴細胞絕對計數(ALC)及單核細胞絕對計數(AMC)可以作為彌漫性大B細胞淋巴瘤的獨立預后指標[7-8]。目前，尚無淋巴細胞與中性粒細胞比率(LNR)同結外NK/T細胞淋巴瘤預后相關性的報道。

本研究收集了2010年9月至2015年9月于鄭州大學第一附屬醫院淋巴瘤診療中心診治的133例結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者的臨床病理數據進行回顧性分析，探索結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的預后指標。

1資料與方法

1.1數據采集及患者篩選本研究納入133例結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者，均為2010年9月至2015年9月在鄭州大學第一附屬醫院淋巴瘤診療中心新確診且入院前未經腫瘤規范化綜合治療的患者。133例患者接受DDPG或 DDGP聯合放療，或SMILE化療方案，其病理學診斷及臨床特點評定均按國際最新標準在鄭州大學第一附屬醫院完成，如病理學檢查未能確診，則送至北京協和醫院等進一步診斷。

排除標準：①前期已接受過任何形式的化療、放療或其他腫瘤內科相關治療的患者；②原發腫瘤的部位不發生于鼻或頭頸部的患者，如原發灶發生于消化道、皮膚、中樞神經系統、生殖系統等；③診斷時存在炎癥、感染或其他特殊合并癥，如肺炎、皮膚黏膜感染、腸炎、嗜血細胞綜合癥等；④存在心血管、呼吸系統、肝、腎等重要臟器功能不全的患者；⑤未能完成規范化綜合治療療程、未遵醫囑規范化治療及中途放棄治療的患者。

1.2臨床資料133例患者中，男91例，女42例；年齡為13～67歲，中位年齡為43歲；Ann Arbor分期Ⅰ期25例，Ⅱ期48例，Ⅲ期18例，Ⅳ期42例。

1.3病情評估與隨訪在規范化腫瘤綜合治療過程中，每2、4、6個療程后對患者進行規范化療效評估，包括血常規、肝腎功能、電解質、腫瘤標記物等血液學檢查以及CT、PET-CT等影像學檢查。按照2007年修訂國際工作組IWC制定的Cheson淋巴瘤療效判定標準，將治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)以及不確定完全緩解(CRU)5類。其中，當出現任何新發病灶或病灶較最低水平增長50%時，定義為進展或復發；無進展生存期(progression-free survival，PFS)定義為至確診患者腫瘤進展、復發以及死亡的當天為止；總生存期(overall survival，OS)被定義為自確診至以任何原因死亡之日。隨訪以電話聯系的方式，以患者死亡為隨訪終點，失訪率為14.7%(23/156)。

1.4統計學處理采用受試者工作特征曲線(ROC)分析方法來確定ANC、ALC、LNR、AMC及淋巴細胞與單核細胞比率(LMR)對6個療程后療效影響的界限值；應用Kaplan-Meier分析方法分析了ANC、ALC、LNR、AMC及LMR對PFS及OS的影響。本文所有實驗研究數據的分析均基于SPSS 21.0統計軟件包。

2結果

2.1ANC、ALC、LNR、AMC及LMR對6個療程后療效影響的界限值ANC同規范化治療6個療程后療效評價結果間的ROC曲線下面積為AUC=0.526>0.5，計算cutoff值為ANC=2×109/L，ROC曲線圖見圖1。ALC同規范化治療6周期后療效評價結果間的ROC曲線下面積為AUC=0.625>0.5，計算cutoff值為ALC=1.15×109/L，ROC曲線圖見圖2。LNR同規范化治療6個療程后療效評價結果間的ROC曲線下面積為AUC=0.563>0.5，計算cutoff值為LNR=0.453，ROC曲線見圖3。AMC同規范化治療6個療程后療效評價結果間的ROC曲線下面積為AUC=0.539>0.5，計算cutoff值為AMC=0.715×109/L，ROC曲線見圖4。LMR同規范化治療6個療程后療效評價結果間的ROC曲線下面積為AUC=0.561>0.5，計算cutoff值為LMR=2.955，ROC曲線見圖5。

ANC的界限值為2×109/L(AUC=0.526，敏感度為100%，特異性為20.5%)。

圖1ANC同化療6個療程后療效的ROC曲線

ALC的界限值為1.75×109/L(AUC=0.652，敏感度為45.5%，特異性為82.2%)。

圖2ALC同化療6個療程后療效的ROC曲線

LNR的界限值為0.453(AUC=0.563，敏感度為63.6%，特異性為63.9%)。

圖3LNR同化療6個療程后療效的ROC曲線

AMC的界限值為0.715×109/L(AUC=0.539，敏感度為36.4%，特異性為80.3%)。

圖4AMC同化療6個療程后療效的ROC曲線

2.2單因素生存分析根據ANC同6個療程后療效ROC曲線分析結果的cutoff值，將本研究中133例結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者以ANC=2×109/L為界值分為兩組，進行Kaplan-Meier分析，結果見圖6。如圖可知，1組的中位PFS為36個月，2組的中位PFS為14個月，即ANC≥2×109/L的患者療效較ANC<2×109/L者好；1組的中位OS為39個月，2組的中位OS為30個月，即ANC≥2×109/L的患者療效較ANC<2×109/L者好。

LMR的界限值為2.955(AUC=0.561，敏感度為63.6%，特異性為55.7%)。

圖5LMR同化療6個療程后療效的ROC曲線

根據ALC同6個療程后療效ROC曲線分析結果的cutoff值，將133例患者以ALC=1.15×109/L為界值分為2組，進行Kaplan-Meier分析，結果見圖7。如圖可知，以PFS作為預后判斷指標，1組的療效較2組好，即ANC≥2×109/L的患者療效ANC<2×109/L者好；以OS作為預后判斷指標，1組的療效亦較2組佳，即ANC≥2×109/L患者的療效較ANC<2×109/L者好。

曲線1代表ANC≥2×109/L組，曲線2代表ANC<2×109/L組。

圖6ANC相關生存分析

曲線1代表ALC≥1.75×109/L組，曲線2代表ALC<1.75×109/L組。

圖7ALC相關生存分析

根據LNR同6個療程后療效ROC曲線分析結果的cutoff值，將133例患者以LNR=0.453為界值分為兩組，進行Kaplan-Meier分析，結果見圖8。如圖可知，1組的中位PFS為18個月，2組為36個月，即以PFS為預后判斷指標，LMR<0.453患者的療效較LNR≥0.453者佳；以OS為預后判斷指標，2組生存情況好于1組，即LMR<0.453患者的療效較LNR≥0.453者佳。

曲線1代表LNR≥0.453組，曲線2代表LMR<0.453組。

圖8LNR相關生存分析

根據AMC同6個療程后療效ROC曲線分析結果的cutoff值，將133例患者以AMC=0.715×109/L為界值分為兩組，進行Kaplan-Meier分析，結果見表圖9。如圖可知，兩組的PFS及OS差異無統計學意義(P>0.05)。

曲線1代表AMC≥0.715×109/L組，曲線2代表AMC<0.715×109/L組。

圖9AMC相關生存分析

根據LMR同6個療程后療效ROC曲線分析結果的cutoff值，將133例患者以LMR=2.98為界值分為兩組，進行Kaplan-Meier分析，結果見圖10。如圖可知，兩組的PFS及OS差異無統計學意義(P>0.05)。

曲線1代表LMR≥2.955組，曲線2代表LMR<2.955組。

圖10LMR相關生存分析

3討論

受試者工作特征曲線分析其曲線下面積預示指標預測能力的強弱。曲線下面積>0.5時，取值越接近1，則指標預測能力越強。曲線下面積在0.5～0.7范圍內時，預測具有較低的準確性；曲線下面積在0.7～0.9范圍內時，則具有一定的準確性；曲線下面積>0.9的狀態時則具有高度的準確性；取值≤0.5時，沒有預測價值。本研究中，曲線下面積>0.5的指標有Age、WBC、HBG、ANC、ALC、AMC、LNR、LMR及NMR，均在0.5～0.7范圍內，考慮因樣本量不足導致。臨床上常用評估結外NK/T細胞NHL療效的分類為CR、PR、SD、PD四分類法，但ROC曲線分析時需將其設定為二分類，故上述指標是對于CR的預測能力較好，療效為PR、SD、PD的患者均屬于療效不佳范疇。

根據ROC曲線分析獲得各個指標的Cutoff值，并依據Cutoff值分組進行Kaplan-Meier分析后，結果示ANC≥2×109/L組療效較<2×109/L組好，兩組間OS及PFS有明顯差異；ALC<1.15×109/L組較>1.15×109/L組好，兩組間OS及PFS存在差異但差異不明顯；LNR<0.453組較LNR>0.453組療效好，且兩組間OS及PFS均有顯著差異；NMR>6.47組較<6.47組療效好，兩組間OS存在差異，兩組間PFS差異不明顯。其中ANC, ALC, LNR三者共同說明，外周血中性粒細胞計數低于臨界值、淋巴細胞計數低于臨界值，即淋巴細胞與中性粒細胞比率越小者療效越佳。Kaplan-Meier分析顯示，LNR比ANC及ALC對CR的預測能力更強。

本研究提示對結外NK/T細胞淋巴瘤患者采用ROC方法分析ANC、ALC、LNR、AMC及LMR與6個療程后療效所獲得的ROC曲線下的面積為0.526～0.652，屬于具有較低分類準確性的情況，有一定的預后判斷價值。如圖6、8所示，ANC和LNR具有一定分類指向性，采用ROC分析獲得的ANC和LNR的臨界值對患者進行分組，并比較兩個分組的PFS及OS生存期，可以發現它們之間存在顯著差異，而對ALC、AMC及LMR的分析并沒有得到相似的結果。目前有多個研究提示，初診時AMC增多或低淋巴細胞血癥是惡性淋巴瘤的預后不良指標，外周ALC和LMR能用于篩選淋巴瘤中的高危患者。但本文研究顯示上述結論對NK/T細胞淋巴瘤患者的療效預估效果不明顯。本文為回顧性研究，因此結論尚需進一步多中心大樣本資料驗證。

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基金項目：2015年國家自然科學基金項目(8157010926)。

通訊作者：張明智，E-mail：mingzhi＿zhang@126.com。

【中圖分類號】R 733.4

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.011

(收稿日期：2016-01-05)