柳氮磺胺吡啶對神經膠質瘤致癲癇的療效研究

謝東偉，趙信德，周忠保，黃柒金△

(1.廣東省南雄市人民醫院神經外科　512400；2.南方醫科大學珠江醫院神經外科，廣州 510282)

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柳氮磺胺吡啶對神經膠質瘤致癲癇的療效研究

謝東偉1，趙信德2，周忠保1，黃柒金2△

(1.廣東省南雄市人民醫院神經外科512400；2.南方醫科大學珠江醫院神經外科，廣州 510282)

[摘要]目的探究柳氮磺胺吡啶(SAS)治療神經膠質瘤導致的癲癇的療效。方法選擇2006年3月至2013年12月就診南方醫科大學珠江醫院神經外科的膠質瘤導致癲癇的患者，予以SAS控制癲癇的發作，分別計算50%、75%有效率及發作完全控制率來評估SAS治療的療效，同時根據癲癇發作結局的評分標準對患者進行評分，來分析SAS對不同類型的癲癇的療效。結果患者給予SAS治療后1、2、3個月時每個月發作頻率平均減少率分別為54.32%、61.71%、75.74%。每個月發作頻率平均減少率在治療后較治療前差異有統計學意義(P<0.01)。治療后50%有效率、75%有效率、完全控制率不同時間點與治療前比較，差異有統計學意義(F=20.007，P<0.01)。治療3個月后不同類型癲癇患者中單純部分性發作(SPS)和復雜部分性發作(CPS)類型癲癇的完全控制和發作改善率均為100.00%，而部分性發作繼發全面性強直陣攣發作(SGTCS)和特發性或隱源性全面性發作(GS)分別為84.62%和75.00%，它們完全控制和發作改善率差異無統計學意義(P>0.05)。結論SAS能夠有效控制膠質瘤導致的癲癇發作，且對各種類型的癲癇均有效。

[關鍵詞]神經膠質瘤；癲癇；柳氮磺胺吡啶；谷氨酸

癲癇發作可以是神經膠質瘤患者首發和惟一癥狀。有研究表明，神經膠質瘤繼發癲癇患者腫瘤周圍谷氨酸濃度增加，局部γ-氨基丁酸和谷氨酸濃度不平衡所致的興奮性及抑制性機制的不平衡等導致癲癇作用[1-2]。柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine,SAS)是食品和藥物管理署(FDA)批準使用的胱氨酸/谷氨酸轉運體(Xc-)抑制劑。為此南方醫科大學珠江醫院神經外科于2006年3月起，開始應用SAS治療神經膠質瘤導致的癲癇患者，取得滿意的療效，現報道如下。

1資料和方法

1.1一般資料選擇2006年3月至2013年12月南方醫科大學珠江醫院神經外科收治服用SAS治療膠質瘤致癲癇患者31例，其中男19例數，女12例，平均年齡(34.33±13.27)歲。癲癇發作病程0.5～113.0個月，平均28.5個月。癲癇表現為單純部分性發作(SPS) 者8例，復雜部分性發作(CPS)者8例，部分性發作繼發全面性強直陣攣發作(SGTCS) 者8例，特發性或隱源性全面性發作(GS) 者8例。癲癇發作頻率為每天12次至每半年1次，平均每周5次。納入標準：(1)經影像學、手術和術后病理確診為神經膠質瘤；(2)無頭痛、惡心嘔吐等顱內壓增高等癥狀；(3)治療前癲癇發作病程為1～3個月，發作頻次為2～5次/月，患者追蹤隨訪至少3個月，才行手術治療；(4)所有患者治療前均詳細了解了本研究的內容和治療程序，消除恐懼心理，并在志愿書上簽字。

1.2方法

1.2.1治療方案治療患者給予SAS 1克/次，4次/天。用藥期間記錄癥狀變化及藥物不良反應。

1.2.2療效評定通過既往研究的癲癇發作減少百分率來判定療效。分別比較SAS治療后1、2及3個月的50%有效率、75%有效率、完全控制率的例數。(50%有效率：發作減少率50%～74%；75%有效率：發作減少率75%～99%；發作完全控制率：發作減少率100%。發作減少率=1-治療后每月發作頻率/治療前每月發作頻率)。在追蹤隨訪終點對每位患者按照國際抗癲癇聯盟對癲癇發作結局的評分標準[2]進行評分：1分，完全控制；2～4分，發作改善；5～6分，無改善。

2結果

SAS治療后，患者1、2、3個月時每個月發作頻率平均減少率分別為54.32%、61.71%、75.74%。可見患者每月發作頻率減少率均在50%以上，配對t檢驗發現：SAS治療前后差異均有統計學意義(均P<0.05)。在治療1個月后50%有效率、75%有效率、完全控制率達到80.65%、16.13%、9.68%，在2、3個月的50%有效率、75%有效率、完全控制率仍有較高比率，單因素發差分析示SAS治療后不同時間點與治療前比較，差異有統計學意義(F=20.007，P<0.01)，且LSD-t兩兩比較顯示，治療后1、2、3個月間差異無統計意義(P>0.05)，見表1。

根據癲癇發作結局的評分標準對患者進行評分示，見表2。SPS和CPS類型癲癇的完全控制和發作改善率均為100.00%，SGTCS和GS的完全控制和發作改善率分別為84.62%和75.00%。χ2檢驗結果表明這4種類型癲癇在治療后的完全控制和發作改善率差異無統計學意義(P>0.05)。

表2　治療后不同類型癲癇的療效比較(n)

3討論

多數神經膠質瘤患者在其病程中至少發生1次癲癇，并且約有1/3反復發作癲癇，被稱為腫瘤相關性癲癇，抗癲癇藥物往往無效。既往研究[1,3-4]提示，腫瘤細胞分泌出刺激性的神經遞質谷氨酸，神經膠質瘤患者常常會發生癲癇。神經膠質瘤的生存需要有氨基酸胱氨酸的存在，在腫瘤上的Xc-將胱氨酸送往腫瘤細胞中之時，腫瘤也在附近的腦組織周圍分泌出大量的谷氨酸，而代謝型谷氨酸受體在中樞神經元猝發性放電中起著重要的作用，導致腫瘤附近的神經細胞過度活躍，引起癲癇發作。Buchkingham等[1]研究發現，這種活性與Xc-系統釋放的谷氨酸鹽之間的相關性，明確了Xc-系統是癲癇治療的一個可行的新靶點，同時給患腫瘤的小鼠使用SAS，發現這種藥物能阻止導致腫瘤的大腦谷氨酸水平的升高，也能減少神經膠質瘤所引發的小鼠癲癇發作。

SAS是FDA批準使用的Xc-抑制劑，Xc-在谷氨酸的生物合成中起著關鍵作用[5]。Timmerman 等[6]報道SAS能夠特異阻斷胱氨酸轉運體，抑制癌細胞的生長所需的胱氨酸，達到抑制腫瘤的作用。本研究使用SAS治療膠質瘤引起癲癇患者，其能在短時間內控制癲癇的發作，且對各種類型的癲癇具有明顯的療效。

膠質瘤伴發癲癇的治療主要以手術治療為主，對于膠質瘤不伴癲癇是否術前需要給予預防性抗癲癇治療目前尚存在爭論[7-8]。有學者認為，對于伴有癲癇發作的患者術前應用抗癲癇藥，可降低圍術期的癲癇發生率，提高手術安全性，促進患者術后康復，目前一線抗癲癇藥主要是通過抑制或減少中樞神經元過度放電，或提高正常腦組織的興奮閾值，減弱病灶興奮的擴散，防止癲癇復發。但是這些抗癲癇藥可能會影響術中的腦電檢測，所以應慎用抗癲癇藥[7]。即使在膠質瘤手術治療過程中，癲癇在病變切除之后也可能存在。有文獻報道[9]隨訪258例膠質瘤術后患者，發生癲癇達到34.8%。單純的腫瘤病灶切除僅可以使一部分患者獲得滿意的手術效果，但有相當一部分患者并不能達到最好的臨床治療效果，術后癲癇的出現嚴重影響了患者病情的恢復。只有在切除腫瘤，并對過度的刺激性神經遞質誘發癲癇的病因進行同時處理，才達到最好的臨床治療效果[10]。本研究對于膠質瘤伴有癲癇予以SAS，研究表明其能夠明顯有效控制癲癇發作。SAS主要是通過抑制Xc-系統來控制膠質瘤導致的癲癇發作，不存在中樞性抑制，具有較好的安全性，同時其主要是通過抑制谷氨酸的生成來達到有效控制癲癇發作，能夠明顯改善術后癲癇的復發。

SAS目前有關其在控制膠質瘤導致的癲癇發作的機制和有效劑量還需進一步研究和驗證。雖然目前還沒有進行大規模的臨床隨機對照研究，但是本研究的初步觀察結果已經證實了SAS治療膠質瘤致癲癇的有效性和安全性，能夠為以后的深入研究提供新思路。

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Efficaey of sulfasalazine in the treatment of epilepsy caused by gliomas

Xie Dongwei1,Zhao Xinde2,Zhou Zhongbao1,Huang Qijin2△

(1.DepartmentofNeurosurgery,NanxiongPeople'sHospitalofGuangdong,Nanxiong,Guangdong512400,China;2.DepartmentofNeurosurgery,theAffiliatedZhujiangHospitalofSouthernMedicalUniversity,Guangzhou,Guangdong510282,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the efficacy of sulfasalazine for treatment for epilepsy induced by gliomas.MethodsThe patients with epilepsy caused by gliomas in neurosurgery department were recruited from March 2006 to December 2013.Epilepsy was controlled with sulfasalazine.The efficacy of sulfasalazine for treatment for epilepsy induced by glioma were analyzed to calculate the 50% response rate,75% response rate and seizure-free rate.Meanwhile the outcomes scores of therapy of sulfasalazine for varieties types of epilepsy were evaluated,according to the end result of scoring criteria in epileptic seizures.ResultsA total of 31 patients were controlled with sulfasalazine.The average reduction rate of seizure frequency per month was 54.32%,61.71%,75.74% after three months of treatment.The differences of average reduction rate of seizure frequency before and after the treatment have an evident statistic significance(P<0.01).The 50% response rate,75% response rate and seizure-free rate per month after treatment with sulfasalazine have significant higher than those before treatment (F=20.007,P<0.01).After 3 month of therapy,four different types of epilepsy was 100.00%,100.00%,84.62% and 75.00% in improvement rate added complete control rate.Those have no statistical difference(P>0.05).ConclusionSulfasalazine can effectively control seizures,and both effective various types of epileptic.

[Key words]glioma;epilepsy;sulfasalazine;glutamate

作者簡介：謝東偉(1980-),主治醫師，本科，主要從事神經外科研究。△通訊作者，Tel:13503020098；E-mail:gzzyxxl@163.com。

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.17.018

[中圖分類號]R742.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)17-2360-02

(收稿日期：2015-11-08修回日期：2016-02-26)