3種含1，2，4三氮唑噻吩并嘧啶酮衍生物的合成及抗菌活性

唐傳球，孫勇，章平平

(漢江師范學院生物化學與環(huán)境工程系，湖北 十堰 442000)

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唐傳球，孫勇，章平平

(漢江師范學院生物化學與環(huán)境工程系，湖北 十堰 442000)

[摘要]以自制膦亞胺與芳基異氰酸酯、正丙醇經(jīng)aza-Wittig串聯(lián)反應合成了3個新型的2-正丙氧基-3-芳基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(3a-3c)，利用1H NMR、MS和元素分析對其結(jié)構(gòu)進行表征。目標化合物對選用的農(nóng)作物部分菌體均表現(xiàn)出較好的殺菌效果，其中以2-正丙氧基-3-對氯苯基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮對黃瓜灰霉菌的抑制效果最優(yōu)。

[關鍵詞]1，2，4-三氮唑；噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮；衍生物；合成；抗菌活性

噻吩并嘧啶酮類雜環(huán)化合物以其優(yōu)良的抗菌、抗腫瘤、抗瘧疾、抗過敏、消炎[1～6]等生物活性，廣泛應用在藥物化學、農(nóng)藥化學和有機化學等領域。據(jù)文獻報道，取代三氮唑類雜環(huán)化合物也有較好的抗菌和植物生長調(diào)節(jié)作用[7～9]，但目前有關三氮唑取代噻吩并嘧啶酮的研究報道較少。筆者在文獻研究的基礎上，通過Gewald反應將三氮唑引入噻吩環(huán)上，再與PPh3、芳基異氰酸酯和正丙醇通過串聯(lián)aza-Witting反應合成了3個新型含1，2，4-三氮唑噻吩并嘧啶酮衍生物，對其結(jié)構(gòu)進行了表征，并初步測試了其生物活性。

1試驗

1.1儀器及試劑

1)儀器X4型熔點儀(北京第三光學儀器廠，溫度計未經(jīng)校正)； Mercury 400型核磁共振儀(美國Varian公司，TMS為內(nèi)標，CDCl3為溶劑)；Finnigan Trace質(zhì)譜儀(美國Thermo Electron公司，70eV)； Vario EL Ⅲ型元素分析儀(德國Elementar公司)。

2)試驗藥品三苯基膦、正丙醇、三乙基胺、六氯乙烷、乙醚、乙醇、石油醚、二氯甲烷均購自國藥集團化學試劑有限公司，芳基異氰酸酯購自阿拉丁試劑(上海)有限公司。所采用試劑使用前均經(jīng)常規(guī)處理。

1.2目標化合物的合成

1)中間體(1)膦亞胺的合成將自制2-氨基-4-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩-3-甲酸乙酯、三苯基膦和六氯乙烷溶于乙腈，室溫攪拌，緩慢滴加三乙胺，反應4h后過濾，沉淀用水和無水乙醇分別洗滌2次，再用無水乙醇和石油醚混合溶劑重結(jié)晶，制得中間體(1)膦亞胺。

2)中間體(2)碳二亞胺的合成在氮氣保護作用下，中間體(1)溶于二氯乙烷中，加入芳基異氰酸酯，在室溫下靜置6～12h，反應結(jié)束，減壓脫去二氯乙烷，加入乙醚/石油醚混合溶劑，過濾固體副產(chǎn)物，減壓除去溶劑，得到黃色油狀碳二亞胺中間體(2)，直接用于下一步合成。

3)目標化合物(3)的合成在中間體(2)的反應瓶中加入無水正丙醇，再加入催化劑正丙醇鈉的相應醇溶液，室溫攪拌反應2～4h，過濾，減壓除去大部分溶劑，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，得到淺黃色(或白色)的目標產(chǎn)物(3a～3c)。合成路線見圖1所示。

圖1　目標化合物的合成路線

2結(jié)構(gòu)表征

2-正丙氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3a)：白色，產(chǎn)率74%,熔點117～119℃；1H NMR(TMS為內(nèi)標，CDCl3為溶劑)δ：8.37(s，1H，triazolyl-3-H)，8.15(s，1 H,triazolyl-5-H)，7.53～7.23(m，5H，Ph-H)，4.34(t，J=6.4Hz，2H，OCH2)，2.46(s，3H，CH3)，1.64～1.61(m，2H，CH2)，0.81 (t，J=7.2Hz，3H，CH3)；MS m/z(%)：367(M+，100)，324(47)，297(13)，270(7)，233(16)，206(45)，178(28)，119(18)；Aanal.calcd for C18H17N5O2S：C 58.84，H 4.66，N 19.06：found C 59.00，H 4.82，N 19.11。

2-正丙氧基-3-(3-甲基苯基)-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3b)：淺黃色，產(chǎn)率77%，熔點120～122℃；1H NMR(TMS為內(nèi)標，CDCl3為溶劑)δ：8.37(s，1H，triazolyl-3-H)，8.15(s，1H，triazolyl-5-H)，7.40～7.04(m，4H，Ar-H)，4.33(t，J=7.2Hz，2H，OCH2)，2.46(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，1.65～1.62(m，2H，CH2)，0.82(t，J=7.6Hz，3H，CH3)；MS m/z(%)：381(M+，3)，338(6)，311(3)，283(5)，233(18)，206(51)，91(100)，43(88)；Aanal. Calcd for C19H19N5O2S：C 59.83，H 5.02，N 18.36；found C 59.99，H 4.87，N 18.54。

2-正丙氧基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3c)：淺黃色，產(chǎn)率76%，熔點126～128℃；1H NMR(TMS為內(nèi)標，CDCl3為溶劑)δ：8.37(s，1H，triazolyl-3-H)，8.15(s，1H，triazolyl-5-H)，7.51～7.18(m，4H，Ar-H)，4.34(t，J=6.4 Hz，2H，OCH2)，2.45(s，3H，CH3)，1.68～1.62(m，2H，CH2)，0.83(t，J=7.2Hz，3H，CH3)；MS m/z(%)：401(M+，1)，358(1)，293(16)，287(9)，219(27)，183(100)，109(45)，77(96)；Aanal. calcd for C18H16ClN5O2S：C 53.80，H 4.01，N 17.43；found C 54.01，H 3.95，N 17.58。

通過對所合成化合物的1H NMR、MS及元素分析圖譜數(shù)據(jù)進行分析, 可以確定目標化合物結(jié)構(gòu)(所有數(shù)據(jù)來自華中師范大學分析測試中心)。

1H NMR譜在δ8.35～8.38和8.13～8.15的吸收峰為1，2，4-三唑-1-基的3位和5位上氫的質(zhì)子吸收峰，呈一單峰；δ6.89～7.90的吸收峰為芳環(huán)上氫的質(zhì)子吸收峰，表現(xiàn)為三級譜圖，為較復雜的多重峰；δ2.36～2.48的吸收峰為芳環(huán)上甲基氫的質(zhì)子吸收峰，均呈一單峰；側(cè)鏈烷基上氫的質(zhì)子吸收峰與分子結(jié)構(gòu)吻合。從MS數(shù)據(jù)可以看出，目標化合物的MS譜中，有很強的分子離子峰出現(xiàn)，M+—Cl、M+—CH3、M+—R、M+—Ar、M+—三唑基及芳香環(huán)的特征碎片離子峰都很明顯；其他噻吩環(huán)和嘧啶環(huán)破裂碎片離子峰與預期結(jié)構(gòu)相符合。從元素分析數(shù)據(jù)可以看出，其理論計算值與試驗測試值相接近(數(shù)據(jù)中 Aanal. calcd for C18H16ClN5O2S代表元素分析理論計算值，found代表元素分析測試值)。

以上分析表明目標化合物結(jié)構(gòu)參數(shù)與其化學結(jié)構(gòu)一致。

3可能的反應機理

目標化合物的形成機理，可能是正丙醇與碳二亞胺中間體反應，生成類胍中間體后，再由正丙醇鈉催化進行分子內(nèi)成環(huán)反應，生成目標化合物。可能的反應機理見圖2。

圖2　目標化合物的可能反應機理

4目標化合物的殺菌活性

將目標化合物配制成質(zhì)量濃度為5×10-5g/L的二甲基亞砜溶液，并將其制成固體培養(yǎng)基，滅菌后備用。含有菌種的瓊脂片用直徑為5mm的打孔器取出，菌絲面朝下，放在新制固體培養(yǎng)基上，置于恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)48～72h，培養(yǎng)箱的溫度控制在27℃，每個菌種做3個平行試驗，并以空白培養(yǎng)基作對照，觀察殺菌效果，以校正后的空白對照和處理的樣品菌斑平均直徑計算殺菌率，結(jié)果見表1。從測試結(jié)果可以看出，新制化合物對所選常見農(nóng)作物菌種具有一定的殺菌活性，其中以3c活性最好，殺菌率在55%以上，特別是對黃瓜灰霉菌的抑制率達到76%。

表1　目標化合物的殺菌活性

注：A為棉花枯萎菌(Fusarium oxysporum)；B為水稻紋枯菌(Rhizoctonia solani)；C為黃瓜灰霉菌(Botrytis cinereapers)；

D為小麥赤霉菌(Gibberella zeae)；E為蘋果輪紋(Dothiorella gregaria)；F為棉花炭疽(Colletotrichum gossypii)。

5結(jié)語

通過以上研究可以發(fā)現(xiàn)，該試驗設備簡單，條件溫和，產(chǎn)率達70%以上。初步的生物活性測試結(jié)果表明，含1，2，4-三氮唑噻吩并嘧啶酮衍生物對常見農(nóng)作物病菌抗菌作用較好，大部分新制化合物對病菌抑制率達到了50%以上。

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[編輯]趙宏敏

[收稿日期]2016-01-25

[基金項目]湖北省教育廳自然科學基金項目(Q20135001)。

[作者簡介]唐傳球(1980-)，男，碩士，講師，現(xiàn)主要從事有機中間體合成方面的教學與研究工作；通信作者：章平平，zpp34@163.com。

[中圖分類號]O621；TQ226.34

[文獻標志碼]A

[文章編號]1673-1409(2016)16-0042-04

[引著格式]唐傳球，孫勇，章平平.3種含1，2，4-三氮唑噻吩并嘧啶酮衍生物的合成及抗菌活性[J].長江大學學報(自科版)，2016,13(16)：42～46.