醫用同位素生產現狀及技術展望

高　峰，林　力，劉宇昊，馬興均

(中國核動力研究設計院，四川 成都　610041)

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醫用同位素生產現狀及技術展望

高峰，林力，劉宇昊，馬興均

(中國核動力研究設計院，四川 成都610041)

摘要：本文概述同位素生產技術，介紹醫用同位素生產現狀，分析供求關系和面臨的問題，提出醫用同位素的發展趨勢和技術展望。隨著核醫學迅速發展，醫用同位素在疾病診斷和臨床治療中發揮越來越重要的作用。我國人口基數龐大，國內醫用同位素主要依賴進口。建立產能高、安全性好的醫用同位素生產堆有望突破核醫學的發展瓶頸。傳統反應堆同位素生產技術仍有優化空間，新型反應堆同位素生產技術亟待研究和推廣，不依賴反應堆的同位素生產技術仍具有一定的市場前景。

關鍵詞：醫用同位素；反應堆；加速器；核素發生器

隨著現代醫學和核醫學儀器的發展，醫用同位素在疾病診斷和臨床治療中發揮著越來越重要的作用。在發達國家，約五分之一的患者需要用到醫用同位素[1]。99mTc、89Sr和131I是最重要的三種醫用同位素。其中，99mTc半衰期短且只發射低能γ射線，使用安全，廣泛用于臟器顯像和臨床藥物中；89Sr是具有親骨性的放射性藥物，可用于緩解骨轉移癌引起的骨痛，并具有良好的長效鎮痛作用[2]；131I是最早用于治療疾病的放射性同位素之一，可治療甲狀腺增生等疾病。

目前，全球有較全面的同位素生產體系，但很多設施嚴重老化，未來醫用同位素的供應缺口較大，建立穩定、安全的供應體系具有重要的意義。本文旨在概述同位素生產技術，介紹醫用同位素生產現狀，分析供求關系和面臨的問題，提出醫用同位素的發展趨勢和技術展望。

1放射性同位素生產技術

1.1反應堆生產放射性同位素

1.1.1傳統反應堆同位素生產技術

通過反應堆生產放射性同位素的傳統方法包括裂變法和中子活化法。以99Mo為例，裂變法235U(n,f)99Mo的生產工藝為：235U制靶→堆內輻照→靶件切割→溶解→化學提純→99Mo產品；中子活化法98Mo(n,γ)99Mo的生產工藝為：98Mo制靶→堆內輻照→靶件切割→溶解→化學提純→99Mo產品。

在235U裂變中，99Mo產額為6.06%，131I產額為3.1%，可大規模生產99Mo、131I等放射性核素，同時可提取國防工業用的95Zr、144Ce等裂變元素。中子活化法則具有品種多、放射性廢物量小、生產成本低廉等優點。

1.1.2新型反應堆同位素生產技術

1944年，Richard Feynman首次提出溶液堆堆型[3]。同年，世界上第一座均勻性溶液堆在美國落成。此后，全球共建立了70多座研究型水溶液堆。

溶液堆生產裂變元素具有周期短、產量大、操作簡便、鈾利用率高、廢物產生量小等優勢，美國Babcok&Wicox公司在1992年提出醫用同位素生產堆(MIPR)概念。這種新的放射性核素生產堆得到行業內的廣泛關注和重視。許多國家都對同時生產99Mo、89Sr、131I的均勻性溶液堆加緊了研究工作[4-6]。但至今公開報道的醫用同位素生產堆只有俄羅斯的ARGUS堆。

1.2加速器生產放射性同位素

通過反應堆生產的放射性核素不能完全滿足醫學應用的需求，加速器作為一種生產手段，在很大程度上彌補了放射性同位素種類的不足。利用加速器產生的高速帶電粒子轟擊含有特定穩定核素的靶件，能得到很多種類的放射性同位素。目前，可用加速器生產的放射性核素種類占已知放射性核素種數的60%以上。

在IAEA的成員國中，回旋加速器已超過350臺，大部分用于正電子發射顯像核素的生產，尤其是制備18FDG的18F。微型回旋加速器體積小、操作方便、建造費用低，適合在醫院就地制備11C、13N、15O、18F等短壽命核素。大型加速器則用于制備較長壽命或一般情況下難以制備的核素，如82Sr、52Fe等。靜電加速器和直線加速器在放射性同位素制備中應用相對較少。

1.3放射性核素發生器生產放射性同位素

放射性核素發生器能定期從長壽命母體核素中分離出短壽命子體核素，為短壽命子體核素的應用，特別是為那些遠離反應堆和不具備加速器的地方提供了有利條件。最常見的放射性核素發生器有99Mo-99mTc、188W-188Re、68Ge-68Ga、113Sn-113mIn和90Sr-90Y發生器。放射性核素發生器使用的母體核素是通過反應堆或加速器生產的，能夠多次、安全方便地提供無載體、高核純和高比活度的短半衰期核素，在醫學、工業和科研等領域中得到了廣泛應用。

2生產現狀

2.1國外生產現狀

目前，全球生產放射性同位素的反應堆主要有美國的HFIR、MURR，加拿大的NRU，荷蘭的HFR，法國的SILOE、OSIRIS，比利時的BR-2，澳大利亞的HIFAR和南非的SAFARI-1，另外俄羅斯和東歐也有一些用于生產放射性同位素的反應堆[7]。這些反應堆多建于上世紀五六十年代，老化嚴重，預計在2016～2030年間陸續關閉。近15年來，影響放射性同位素生產的事件頻發(表1)，僅影響99Mo供應的事件就發生了十余起[8]。2007年因NRU堆安全升級停堆導致數千例醫療診斷和治療程序被取消。2008年比利時、加拿大、南非、荷蘭和法國的幾座重要同位素生產堆在數周內先后停堆，全球再次出現醫用同位素供應緊張的局面。為此，經濟合作與發展組織核能機構(OECD/NEA)于2009年在巴黎召開會議，討論如何確保99Mo-99mTc的供應問題。2011年OECD/NEA公布了一份題為《醫用同位素供應：99mTc的全球長期需求評估》報告，據此估計全球醫用同位素在2016年面臨供不應求的局面。此外，大多數現有的輻照裝置從2015年開始實施靶件轉換，即用低濃鈾靶件替換現有的高濃鈾靶件，這將導致同位素供應能力降低。

表1　近15年來部分影響放射性同位素生產的事件

2.2國內生產現狀

1958年，由前蘇聯援建的重水反應堆和回旋加速器在中國原子能科學研究院(簡稱原子能院)投運，成功研制了33種反應堆照射的放射性同位素，開創了我國同位素技術的應用事業。1996年，原子能院與比利時合作建成一臺先進回旋加速器及其放射性同位素藥物研制生產裝置。1967年，原子能院建成游泳池式輕水堆，系統地開展了放射性藥物的研究工作。80年代起，中國核動力研究設計院利用擁有的高通量堆和輕水堆生產131I、125I、32P、89Sr等放射性同位素和凝膠型99Mo-99mTc、113Sn-113mIn、99Tc-MDP、放免藥盒等產品。同期，中國工程物理研究院也利用輕水堆開展放射性同位素及藥物研究。90年代初，上?？婆d藥業公司從比利時引進一臺回旋加速器，主要用于SPECT、PET等顯像藥物、188W-188Re發生器和89SrCl2注射液等的研制。

至今，我國已基本形成包括反應堆、加速器生產的醫用放射性同位素及其藥物生產體系，具有較好的技術基礎。但2008年后，國內反應堆同位素生產活動幾乎全部停止[9]，原本有限的生產規模更無法滿足持續增長的市場需求，醫用同位素又回到了依賴進口的局面。

3發展趨勢

近年來，醫用同位素用量的年增幅維持在10%左右[5,10]，預計未來供應缺口很大。鑒于其重要用途和供求關系，醫用同位素的研究和生產是核技術應用領域的熱點之一?？傮w而言，醫用同位素生產向著提高安全性和經濟性的方向發展。

3.1提高安全性

涉核活動的安全問題一直倍受各國政府和公眾的關注，相關標準和要求也越來越嚴苛。今后，同位素生產環節必將更加重視公眾受照和環境污染的風險。為減少核擴散風險，日本原子能機構的JMTR堆將采用一種無需使用武器級高濃鈾的99Mo和99mTc生產途徑，這種“等離子體燒結”工藝生產的99Mo預計能滿足國內25%的需求。荷蘭則致力于在較低中子流量的研究堆中使98Mo轉變為99Mo。

2008年，加拿大政府終止兩座MAPLE反應堆的建造計劃，并啟動一項不基于反應堆的同位素供應計劃，該計劃支持“回旋加速器商業化生產99mTc”的項目。同時，MDS Nordion公司與加拿大國家粒子與核物理實驗室聯合研發利用直線加速器通過光致裂變生產99Mo的技術。

3.2提高經濟性

醫用同位素的生產和使用不涉及軍事、國防等政治因素，全球集中供應的模式仍將沿用。在若干年內，大部分國家都將以進口為主。掌握生產規模大、綜合成本低的同位素生產技術，有助于提高在供應市場中的競爭力。

代爾夫特理工大學開發了一種以98Mo制備醫用同位素的新方法，該技術采用中子轟擊Mo原子，無需高通量反應堆，也不依賴研究堆及其相關的燃料、設備和安全裝置。而加拿大、中國、美國、俄羅斯和智利擁有豐富的Mo礦，這使得該技術的應用面和經濟性均有一定提高。

4展望

隨著現代醫學的發展，放射性同位素的需求與日俱增。為保障醫用同位素的穩定供應，降低生產成本，提高產品質量，增強同位素生產過程中的安全性，有必要完善現有生產技術和研發新的生產工藝。在現有技術基礎上，醫用同位素的生產技術有望在以下幾個方面取得突破。

4.1傳統反應堆生產同位素

雖然傳統的反應堆同位素生產工藝復雜、成本高[11]，但在MIPR成熟和推廣之前，醫用同位素仍主要依賴裂變和中子活化的方法生產。優化現有的工藝過程，對降低成本、提高效率具有積極意義。

醫用同位素活度衰減很快，因此效率高、耗時短的核素提取技術極具研發價值。另外，輻照時間和靶件制造也有待優化。隨著經驗的積累和材料科學的發展，有望取得實質性的進展。

4.2新型反應堆生產同位素

與傳統反應堆同位素生產技術相比，新型反應堆(MIPR)具有如下優勢：1) 負溫度系數大，反應堆具有反應自調節性，固有安全性好；2) 建堆成本較低，總成本一般不到靶件輻照堆的一半；3) 同位素生產能力大：據理論計算，200 kW的水溶液堆正常運行，全年可生產3.33×1015Bq的99Mo、7.4×1014Bq的131I、1.48×1015Bq的89Sr；4)235U的裝量少，利用率高；5) 同位素生產和提取操作簡單，放射性廢物產量少。

由此可見，MIPR是一種生產醫用同位素的理想堆型。溶液堆的建設、運行積累了大量經驗，技術成熟度較高，美國已通過理論計算驗證了建造高功率MIPR的可行性[12-13]。開展相關研究攻克關鍵技術和工程難題后，有望建成高功率的MIPR示范工程。與其他技術相比，MIPR優勢明顯，具有較好的發展前景，將會成為我國醫用同位素的主要來源。

4.3不依賴反應堆的同位素生產

裂變、中子活化等方法在未來一段時間內仍將是生產醫用同位素的主要方法。對于人口少、需求量小的國家或交通不便的地區，尤其是技術和經濟能力不足以承擔反應堆運行的國家，建立回旋加速器或直線加速器用于醫用同位素的生產，是擺脫同位素產品全部依賴進口局面的最佳選擇。

不依賴反應堆的同位素生產技術可以在非計劃停堆造成同位素供給不足時，作為同位素的后備生產線。由于大部分醫用同位素的半衰期較短，無法建立充裕的庫存，不依賴反應堆的生產技術對確保醫用同位素的安全、穩定供應具有重要意義。

參考文獻：

[1]Glenn D, Heger A S, Hladik W B. Comparison of characteristics of solution and conventional reactors for99Mo production[J]. Nuclear Technology, 1997, 118: 142-150.

[2]Sciuto R, Festa A, Pasqualonir R, et al. Metastatic bone pain palliation with 89-Sr and 186-Re-HEDP in breast cancer patients[J]. Br Cancer Res Treat, 2001, 66(2): 101-109.

[3]Lane J A, Macpherson H G, Maslan F. Fluid Fuel Reactors[M]. Massachusetts: Addison-Wesley Publishing Co Inc, 1958.

[4]Method of89Sr medical radioisotope production: US, 538333[P]. 2002-01-22.

[5]Souta F J, Kimpland R H. Analysis of the effects of radiolytic-gas bubbles on the operation of solution reactors for the production of medical isotopes[J]. Nuclear Science and Engineer, 2005, 150: 322-335.

[6]Chuvilin D Y, Khvostionov V E, Markovskij D V, et al. Production of89Sr in solution reactor[J]. Applied Radiation and Isotopes, 2007, 65: 1 087-1 094.

[7]Ball R M. Characteristic of nuclear reactors used for the production99Mo[R]. USA: Ball Systems Company, 1997.

[8]Maria L. Alternative production methods to face global molybdenum-99 supply shortage[J]. Hellenic Journal of Nuclear Medicine, 2011, 14(1): 49-55.

[9]李明起,鄧啟民. 醫用放射性同位素生產現狀和主要問題[J]. 同位素,2013,26(3):186-191.

Li Mingqi, Deng Qimin. Production and application of medical radionuclide: status and urgent problems to be resolved in China[J]. Journal of Isotopes, 2013, 26(3):186-191(in Chinese).

[10]王剛,向學琴,傅紅宇,等. 應用溶液堆生產裂變99Mo[J]. 同位素,2004,17(4):247-249.

Wang Gang, Xiang Xueqin, Fu Hongyu, et al. The production of fission99Mo using a solution reactor[J]. Journal of Isotopes, 2004, 17(4): 247-249(in Chinese).

[11]Sameh A A, Ache H J. Production techniques of fission99Mo[M]∥IAEA. IAEA-TECDOC-515. Karlsruhe: [s.n.], 1987: 13-16.

[12]Khvostionov V Y E, Pavshook V A, Talyzin V M. Studies of the opportunity to convert the ARGUS-90 research reactor with 90% fuel enrichment in U-235 to low enriched fuel (20%): RERTR Conference[C]. Wyoming: Argonne National Lab, 1997: 5-10.

[13]鄧啟民,李茂良,程作用. 利用醫用同位素生產堆生產89Sr[J]. 同位素,2007,20(3):185-188.

Deng Qimin, Li Maoliang, Cheng Zuoyong. Strontium-99 production through medical isotope production reactor(MIPR)[J]. Journal of Isotopes, 2007, 20(3): 185-188(in Chinese).

Production Situation and Technology Prospect of Medical Isotopes

GAO Feng, LIN Li, LIU Yu-hao, MA Xing-jun

(NuclearPowerInstituteofChina,Chengdu610041,China)

Abstract:The isotope production technology was overviewed, including traditional and newest technology. The current situation of medical isotope production was introduced. The problems faced by isotope supply and demand were analyzed. The future development trend of medical isotopes and technology prospect were put forward. As the most populous country, nuclear medicine develops rapidly, however, domestic isotope mainly relies on imports. The highly productive and relatively safe MIPR is expected to be an effective way to breakthrough the bottleneck of the development of nuclear medicine. Traditional isotope production technologies with reactor can be improved. It's urgent to research and promote new isotope production technologies with reactor. Those technologies which do not depend on reactor will have a bright market prospects.

Key words：medical isotopes; reactor; accelerator; nuclide generator

收稿日期：2016-01-11;修回日期：2016-03-13

作者簡介：高峰(1986—)，男，湖北孝感人，助理研究員，主要從事放射化學方向研究

中圖分類號：R817.8

文獻標志碼：A

文章編號：1000-7512(2016)02-0116-05

doi：10.7538/tws.2016.29.02.0116