原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓術(shù)后肝動脈栓塞化療聯(lián)合三維適形放療的療效觀察

沈裕厚 謝振斌 岳愛民 魏齊棟 尹宏達

[摘要] 目的 探討原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓（PVTT）患者取栓術(shù)后肝動脈栓塞化療（TACE）聯(lián)合三維適形放療（3-DCRT）的臨床療效。 方法 選取2009年1月～2012年1月本院收治的47例原發(fā)性肝癌合并PVTT患者作為研究對象，隨機分為TACE組（21例）與TACE聯(lián)合3-DCRT組（26例），比較兩組的術(shù)后腫瘤復發(fā)率及生存率。 結(jié)果 TACE聯(lián)合3-DCRT組的腫瘤復發(fā)率顯著低于TACE組，復發(fā)時間顯著長于TACE組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。TACE聯(lián)合3-DCRT組的總生存率顯著高于TACE組，中位生存期顯著長于TACE組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。 結(jié)論 TACE聯(lián)合3-DCRT在原發(fā)性肝癌合并PVTT患者取栓術(shù)后的應用效果顯著，能夠降低腫瘤復發(fā)率，提高總生存率，延長患者生存時間。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝癌；門靜脈癌栓；肝動脈栓塞化療；三維適形放療

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）03（b）-0064-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of transcatheter arterial chemoembolization （TACE） combined with three-dimensional conformal radiotherapy （3-DCRT） in postoperative primary hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus （PVTT）. Methods 47 patients with primary hepatocellular carcinoma and PVTT from January 2009 to January 2012 in our hospital were selected and randomly divided into the TACE group （21 cases） and the TACE combined with 3-DCRT group （26 cases）.The postoperative tumor recurrence rate and survival rate was compared between the two groups. Results The tumor recurrence rate in the TACE combined with 3-DCRT group was lower than that in the TACE group，recurrence time in the TACE combined with 3-DCRT group was longer than that in the TACE group，with significant difference （P<0.05）.The total survival rate in the TACE combined with 3-DCRT group was higher than that in the TACE group，the median survival time in the TACE combined with 3-DCRT group was longer than that in the TACE group，with significant difference （P<0.01）. Conclusion The application effect of TACE combined with 3-DCRT in postoperative primary hepatocellular carcinoma and PVTT is significant，which can reduce the rate of tumor recurrence and improve overall survival，prolong survival time of patient.

[Key words] Primary hepatocellular carcinoma；Portal vein tumor thrombus；Transcatheter arterial chemoembolization；Three-dimensional conformal radiotherapy肝癌發(fā)病隱匿，進展迅速，70%～80%的病例就診時已處于中晚期，其在發(fā)生、發(fā)展過程中易侵犯門靜脈形成原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓（portalvein tumor thrombus，PVTT）。文獻報道，PVTT的發(fā)生率為44.0%～62.2%[1]，如果不進行治療，中位生存時間僅為2.7～4個月，遠低于不合并PVTT的肝癌患者（10～24個月）[2]。國內(nèi)專家大多認為，應根據(jù)患者的具體情況積極采用多種方法綜合治療[3]，最大限度地控制肝癌發(fā)展以延長生存期，其中以手術(shù)切除肝癌原發(fā)病灶及取出癌栓為首選，還包括聯(lián)合肝動脈介入治療[4]、局部放療[5]、口服索拉非尼[6]、靜脈化療[7]等綜合治療方式。本研究選取本院收治的肝癌合并PVTT患者作為研究對象，給予不同方法進行治療，比較其術(shù)后PVTT完全緩解率、腫瘤復發(fā)率以及生存率等，旨在為肝癌合并PVTT患者治療方法的選擇提供臨床幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月～2012年1月本院收治的47例原發(fā)性肝癌合并PVTT患者作為研究對象，均經(jīng)B超、CT、MRI、甲胎蛋白（AFP）測定、血管造影檢查及術(shù)后病理確診。將入選患者按住院號隨機分為單純肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）組（21例）與TACE聯(lián)合三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3-DCRT）組（26例）。TACE組中，男16例，女5例；年齡25～69歲，平均50.1歲；腫瘤直徑4.1～9.2 cm，平均5.8 cm；PVTT位置：累及主干者3例，累及Ⅰ級分支者7例，累及Ⅱ級分支者11例；肝功能：A級18例，B級3例。TACE聯(lián)合3-DCRT組中，男18例，女8例；年齡23～75歲，平均48.6歲；腫瘤直徑3.6～9.5 cm，平均6.4 cm；PVTT位置：累及主干者5例，累及Ⅰ級分支者7例，累及Ⅱ級分支者14例；肝功能：A級21例，B級5例。兩組的年齡、性別、腫瘤直徑、PVTT位置、肝功能等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均行肝腫瘤不規(guī)則切除及門靜脈取栓術(shù)，具體操作方法為：術(shù)中阻斷（或不阻斷）第一肝門，根據(jù)術(shù)前影像學檢查提示于切除手術(shù)時顯露門靜脈系統(tǒng)分支，切開門靜脈暴露端將其癌栓取出，或?qū)⑽^直接插入門靜脈將癌栓吸出。當門靜脈內(nèi)有血液通暢并噴出血流時說明取栓成功，或術(shù)中行彩超證實血栓取出。取栓后將門靜脈斷端進行結(jié)扎或縫合，并在斷端旁放置銀夾做標記，預留術(shù)后放療。術(shù)后進行病理組織檢查。

TACE聯(lián)合3-DCRT組于術(shù)后行TACE治療2～3次后休息1個月再聯(lián)合3-DCRT治療，TACE組僅進行2～3次TACE治療。兩組治療過程中均給予保肝、營養(yǎng)支持及對癥治療。①TACE：采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈插管，根據(jù)腫瘤所在的部位將導管插至肝右動脈、肝左動脈或肝固有動脈，經(jīng)造影證實無肝動-靜脈瘺后進行灌注化療及栓塞治療。化療藥物包括順鉑（60～80 mg/m2）、氟尿嘧啶（800～1000 mg/m2）、表阿霉素（40～60 mg/m2），栓塞劑為碘油，將其做成混懸液后注入，3～4周后重復，共進行2～3次。②3-DCRT：采用瓦利安直線加速器6 MVX射線。真空墊固定體位，治療時應用呼吸控制技術(shù)。腹部CT增強掃描模擬定位，圖像經(jīng)數(shù)字化傳輸，三維重建進入三維適形放療計劃系統(tǒng)（中科院大恒公司Star 2000三維適形放療計劃系統(tǒng)）。參照肝臟CT平掃+增強或肝臟MR平掃+增強顯示病變進行靶區(qū)勾畫。臨床靶體積包括瘤床及銀夾標記所在區(qū)域。總劑量45～60 Gy，2 Gy/F。

1.3 隨訪

放療或介入結(jié)束后4～6周開始行肝臟增強CT或磁共振成像掃描及AFP水平檢測。術(shù)后3年內(nèi)，每2～3個月復查1次。如果發(fā)現(xiàn)可疑病灶，則縮短評估時間間隔。根據(jù)影像學檢查及AFP水平綜合評估復發(fā)情況，隨訪截至2015年1月20日。總生存時間定義為自診斷為肝癌之日到死亡或最后1次隨訪的時間。記錄兩組的腫瘤復發(fā)時間及死亡時間。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier曲線進行復發(fā)時間分析及生存分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腫瘤復發(fā)時間的比較

從Kaplan-Meier曲線可看出，單純TACE組術(shù)后6個月、1年、2年的腫瘤復發(fā)率分別為42.8%（9/21）、76.2%（16/21）、90.5%（19/21），中位復發(fā)時間為（7.0±2.3）個月；而TACE聯(lián)合3-DCRT組術(shù)后6個月、1年、2年的復發(fā)率分別為23.1%（6/26）、42.3%（11/26）、76.9%（20/26），中位復發(fā)時間為（10.0±3.1）個月。TACE聯(lián)合3-DCRT組的腫瘤復發(fā)率顯著低于TACE組，復發(fā)時間顯著長于TACE組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（圖1）。

2.2 兩組生存率的比較

生存曲線顯示，TACE聯(lián)合3-DCRT組術(shù)后1、2、3年的總生存率分別為84.6%、61.5%、19.2%，中位生存期為（20.0±2.7）個月。TACE組術(shù)后1、2、3年的總生存率分別為47.6%、19.0%、9.5%，中位生存期為（11.0±3.5）個月。TACE聯(lián)合3-DCRT組的總生存率顯著高于TACE組，中位生存期顯著長于TACE組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）（圖2）。

3 討論

手術(shù)切除及取栓是治療原發(fā)性肝癌合并PVTT的首選方法，手術(shù)切除原發(fā)灶及癌栓，在去除腫瘤并減少腫瘤轉(zhuǎn)移機會的同時，也降低了門靜脈壓力，可在一定程度上改善患者的肝功能，提高其生活質(zhì)量[8]。目前的研究顯示，手術(shù)治療效果優(yōu)于TACE治療等非手術(shù)治療。Liu等[9]的研究顯示，PVTT患者接受手術(shù)的1、3、5年生存率分別為85%、68%、61%，明顯高于行TACE治療患者的60%、42%、33%（P<0.05）。Peng等[10]的研究結(jié)果顯示，接受手術(shù)治療的PVTT患者與TACE組的1、3、5年生存率分別為81.5%、51.2%、37.9%及41.1%、8.9%、3.6%，差異顯著（P<0.01）。目前普遍認為，對于能夠手術(shù)切除以及取栓的PVTT患者，手術(shù)有較好的遠期療效。

由于原發(fā)性肝癌合并PVTT患者的病情多數(shù)相對較晚，手術(shù)切除已不能完全達到根治切除標準，切緣及血管取栓有癌細胞殘留陽性的可能等因素導致這類患者術(shù)后的復發(fā)率較高。有報道顯示[11]，PVTT患者術(shù)后的復發(fā)率高達56.9%，因此術(shù)后如何預防復發(fā)是提高PVTT患者手術(shù)療效的關(guān)鍵。在TACE基礎上結(jié)合其他療法的綜合治療成為近年來肝癌治療研究的熱點。有實驗顯示[12]，肝癌伴門靜脈癌栓時，癌栓以增殖型為主，對射線比較敏感，為放療敏感組織。3-DCRT利用立體定向技術(shù)，能夠更精確地將放射高劑量分布于腫瘤靶區(qū)，大大減少了對正常組織的放射損傷，并增加了對腫瘤的放射劑量，從而提高了近期療效和生存率[13]，目前已成為PVTT患者的主要治療方式之一。近幾年的文獻報道顯示，TACE聯(lián)合3-DCRT治療肝癌合并門靜脈癌栓的療效優(yōu)于單純放療或化療，而且多數(shù)差異有統(tǒng)計學意義。Peng等[14]的研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助性TACE組的1、3、5年生存率顯著高于對照組（P<0.01）。Nakazawa等[15]的研究結(jié)果顯示，PVTT的有效率達50.0%（其中完全緩解率為15.0%），3年生存率達到15.2%。Yoon等[16]回顧性分析了412例接受放療聯(lián)合TACE的PVTT患者，結(jié)果顯示，疾病穩(wěn)定率達85.6%，其中PVTT的完全緩解率為3.6%，1、2年的生存率為44.5%和22.8%。劉永國[17]的研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合3-DCRT組的有效率為80%，1年生存率為40.0%，明顯高于單純TACE組的43.3%、20.0%（P<0.01）。

本研究結(jié)果顯示，與TACE聯(lián)合3-DCRT組相比，TACE組術(shù)后6個月、1年、2年的腫瘤復發(fā)率明顯升高，術(shù)后1、2、3年的總生存率明顯下降，中位生存時間縮短，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），這與上述文獻報道符合，提示原發(fā)性肝癌合并PVTT患者術(shù)后給予TACE聯(lián)合3-DCRT治療的近、遠期療效明顯優(yōu)于單純TACE治療。其機制可能為：經(jīng)導管化療栓塞精細治療能引起肝細胞癌顯著壞死和凋亡，抑制或殺滅部分肝斷面殘留的癌細胞及肝臟其余部位病灶，對門靜脈脈管內(nèi)殘留癌細胞的作用較弱，而脈管內(nèi)癌栓又是腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的基礎和主要來源，也是門靜脈癌栓患者單純TACE治療腫瘤復發(fā)率較高的重要原因[18]。患者在行TACE的基礎上聯(lián)合3-DCRT治療，能夠克服TACE的缺點，對肝臟斷面及脈管（術(shù)中銀夾標記）靶區(qū)實行高劑量射線照射，可有效殺死殘留腫瘤細胞，同時利用3-DCRT的精確定位及精確治療的優(yōu)勢，減少對正常肝臟組織的損傷，提高靶區(qū)放射劑量，在殺死腫瘤細胞的同時減輕不良反應和副作用，臨床上患者均可耐受，兩者聯(lián)用可降低PVTT患者的腫瘤復發(fā)率，延長生存期。

綜上所述，TACE聯(lián)合3-DCRT在原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者術(shù)后的近期和遠期效果較好，能夠降低腫瘤復發(fā)率，提高總生存率，延長生存時間。

[參考文獻]

[1] Zhang ZM，Lai EC，Zhang C，et al.The strategies for treating primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Int J Surg，2015，20（5）：8-16.

[2] Pawarode A，Voravud N，Sriuranpong V，et al.Natural history of untreated primary hepatocellular carcinoma：a retrospective study of 157 patients[J].Am J Clin Oncol，1998，21（4）：386-391.

[3] 程樹群，楊甲梅，沈鋒.肝細胞癌合并門靜脈癌栓多學科診治-東方肝膽外科醫(yī)院專家共識[J].中華肝膽外科雜志，2015，21（9）：586-590.

[4] Niu ZJ，Ma YL，Kang P，et al.Transarterial chemoembolization compared with conservative treatment for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus：using a new classification[J].Med Oncol，2012，29（4）：2992-2997.

[5] 羅劍鈞，顏志平，王建華，等.腔內(nèi)植入125I粒子條及支架聯(lián)合經(jīng)動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌合并門脈主干癌栓的療效[J].中華腫瘤雜志，2011，33（7）：535-539.

[6] Bruix J，Raoul JL，Sherman M，et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma：subanalyses of a phase Ⅲ trial[J].J Hepatol，2012，57（4）：821-829.

[7] Choi Y，Kim JW，Cha H，et al.Overall response of both intrahepatic tumor and portal vein tumor thrombosis is a good prognostic factor for hepatocellular carcinoma patients receiving concurrent chemoradiotherapy[J].J Radiat Res，2014，55（1）：113-120.

[8] 程樹群，孫居仙，石潔.肝細胞癌伴門靜脈癌栓的治療現(xiàn)狀[J].中國普外基礎與臨床雜志，2015，22（10）：1-4.

[9] Liu PH，Lee YH，Hsia CY，et al.Surgical resection versus transarterial chembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis：apropensity score analysis[J].Ann Surg Oncol，2014，21（6）：1825-1833.

[10] Peng ZW，Guo RP，Zhang YJ，et al.Hepatic resection versus transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Cancer，2012，118（19）：4725-4736.

[11] Chok KS，Cheung TT，Chan SC，et al.Surgical outcomes in hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis[J].World J Surg，2014，38（2）：490-496.

[12] 殷蔚伯，谷銑之.腫瘤放射治療學[M].4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2008：786-790.

[13] Lee DS，Seong J.Radiotherapeutic options for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J].Liver Cancer，2014，3（1）：18-30.

[14] Peng BG，He Q，Li JP，et al.Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization improves efficacy of hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus[J].Am J Surg，2009，198（3）：313-318.

[15] Nakazawa T，Adachi S，Kitano M，et al.Potential prognostic benefits of radiotherapy as an initial treatment for patients with unresectable advanced hepatocellular carcinoma with invasion to intrahepatic large vessels[J].Oncology，2007，73（12）：90-97.

[16] Yoon SM，Lim YS，Won HJ，et al.Radiotherapy plus transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma invading the portal vein：long-term patient outcomes[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82（5）：2004-2011.

[17] 劉永國.TACE聯(lián)合三維適形放療治療肝癌合并門靜脈癌栓的療效觀察[J].四川醫(yī)學，2012，33（5）：790-792.

[18] Xue TC，Xie XY，Zhang L，et al.Transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus：a meta-analysis[J].BMC Gastroenterol，2013，（13）：60.