婆媳、妯娌共患子宮頸上皮內瘤變3例報告

欒娟 徐廣萍 周旋

[摘要] 液基薄層細胞學檢查（TCT）能早發現宮頸上皮內瘤變（CIN）。本文報道3例：一家婆母TCT首次示意義不明的不典型鱗狀細胞（ASCUS），15個月后示宮頸高度鱗狀上皮內瘤變（HSIL），后確診宮頸癌。其大兒媳、二兒媳TCT均示宮頸低度鱗狀上皮內瘤變（LSIL），陰道鏡活檢病理示CINⅡ～Ⅲ，行宮頸環形電切除術（LEEP），皆孕足月剖宮產，被提出婆母、妯娌都患有CIN，這是否與男性遺傳有關有待驗證。若TCT有問題，不僅女方直系親屬要查，男方直系親屬的配偶也要查，因為他們都是高危人群。要重視ASCUS的處理，對生殖道感染者的配偶也要同時規范對癥治療，以阻斷CIN的發生及發展。

[關鍵詞] 婆媳、妯娌；宮頸上皮內瘤變；液基薄層細胞學檢查；男性遺傳

[中圖分類號] R737.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）03（c）-0167-04

[Abstract] Liquid based thin-layer cytology test （TCT） can find cervical intraepithelial neoplasia （CIN） early.This paper reported 3 cases： TCT of a mother-in-law first showed equivocal atypical squamous cells （ASCUS），height of cervical squamous intraepithelial neoplasia （HSIL） was showed after 15 months and then cervical cancer was diagnosed.Low of cervical squamous intraepithelial neoplasia （LSIL） was showed from the TCT of her old daughter-in-law and small？daughter-in-law，CINⅡ-Ⅲ were showed from the pathology of colposcopy histopathology and full-term pregnancy cesarean delivery were conducted by using LEEP.This shows that all of mother-in-law and sister-in-law have CIN whether involves in male genetic need to test and verify.If the TCT have problems，not only the immediate family members of women need to check but also spouses of men immediate family members.Because they are at high risk.The dealing with ASCUS should be paying more attention and standardize symptomatic treatment also should be used to spouses of reproductive tract infections to block happening and development of the CIN.

[Key words] Mother-in-law and sister-in-law；Cervical intraepithelial neoplasia；Liquid based thin-layer cytology test；Holandric inheritance

子宮頸上皮內瘤變（CIN）是與子宮頸浸潤癌密切相關的一組子宮頸病變，常發生于25～35歲婦女。大部分低級別CIN可自然消退，但高級別CIN具有癌變潛能，可能發展為浸潤癌，被視為癌前病變。CIN反映了子宮頸癌發生發展中的連續過程，通過篩查發現CIN，及時治療高級別病變，是預防子宮頸癌行之有效的措施[1]。早期診斷宮頸癌及CIN是提高宮頸癌治愈率及患者生存率的關鍵。子宮頸細胞學檢查是CIN及早期子宮頸癌篩查的基本方法。而薄層液基細胞學檢查（TCT）所制備單層細胞涂片效果清晰，閱片容易[1]，檢查準確率高，達67.0%～92.6%。臨床上遇到一家婆母TCT首次示意義不明的不典型鱗狀細胞（ASCUS），15個月后示宮頸高度鱗狀上皮內瘤變（HSIL），確診為宮頸癌。其大兒媳、二兒媳TCT均示宮頸低度鱗狀上皮內瘤變（LSIL），陰道鏡活檢病理示CINⅡ～Ⅲ，行宮頸環形電切除術（LEEP）治療，皆孕足月剖宮產。現將具體情況報道如下。

1 病例資料

病例1，67歲，農民，2006年9月29日因“絕經22年，陰道出血3 d”到我院就診?；颊?9歲結婚，G5P4，陰道分娩3兒1女，人工流產1次。其中小兒媳結婚2年，G1P1；女兒初出嫁TCT均無異常?；颊咂綍r白帶多，有味。婦檢：尿道外口見0.5 cm×0.4 cm贅生物，陰道壁有點狀出血點，宮頸口增生，取TCT，宮頸無觸血，質中。子宮平位，略小，無壓痛，雙側附件區無異常。B超：子宮體大小39 mm×42 mm×30 mm，肌層回聲不均勻，內膜無異常。宮頸長19 mm。盆腔無積液。TCT：有頸管細胞，無化生細胞，炎性細胞+，ASCUS，建議3～6個月復查。診斷：陰道炎。處理：復方甲硝唑栓（河北萬通金牛藥業有限公司，國藥準字 H13024554）1粒/次，1次/d，陰道用1周。囑停藥1周后做HPV DNA檢測，必要時陰道鏡檢查。2008年1月19日因“陰道再次出血”就診。婦檢：陰道穹隆消失，形成一窄縮環，窄縮環后見約1.5 cm×2 cm的色紫紅、不規則糜爛面。取TCT，宮頸質硬，觸血明顯。TCT：有頸管細胞，有化生細胞，HSIL，CINⅡ。陰道鏡活檢，確診為宮頸癌。給予放療，2年后去世。

病例2，30歲，與病例1是婆媳。因“婆母患宮頸癌”，于2008年5月27日就診。19歲結婚，G4P3，順產3次，流產1次。婦檢：陰道有大量凝乳狀白帶，宮頸外口距處女膜緣2 cm，宮頸肥大，陳舊性裂傷，左側角裂傷接近穹隆，右側角潰瘍，取TCT，觸血明顯，宮頸質硬。子宮后位，雙側附件區增厚壓痛。TCT：LSIL。建議陰道鏡活檢。1個月后陰道鏡活檢CINⅡ。3 d后行LEEP術，病理：CINⅡ。術后3個月、1年復查TCT均無異常。2011年2月15日因“停經23周，B超示胎盤低置”就診。囑：①禁性生活；②密切注意陰道有無出血；③不適隨診。2011年3月5日停經25+5周，B超示26+3周，臍繞頸1周。2011年6月4日20時16分以宮內孕38+4周 G5P3A1頭位先兆臨產入院。內診：宮頸質硬，頸管未消，長1 cm，可容1指，可及瘢痕，質硬，宮頸內口質韌緊縮胎兒頭皮。21時剖娩一男活嬰。2011年7月11日因剖宮產術后38 d，白帶多就診。婦檢：外陰潮紅，陰道大量膿帶，宮頸小，光滑，子宮平位，增大，無壓痛，雙側附件區增厚、壓痛。婦科五聯檢：pH≥4.8，白細胞酯酶++，乳酸桿菌少或無，白細胞20～30/HP（Ⅲ度），BV陽性，念珠菌陰性，滴蟲陰性。診斷：①子宮復舊不良；②附件炎；③BV。處理：婦康丸（河南康祺藥業股份有限公司，國藥準字Z41022322）口服，紅核婦潔洗液（深圳帝陽藥業有限公司，國藥準字Z10980131）外洗，保婦康栓（海南碧凱藥業有限公司，國藥準字Z46020058）陰道放置。2011年12月17日剖宮產術后半年復查TCT，婦檢：宮頸肥大，宮口泡沫白帶，取TCT。宮頸質中，無觸血。子宮后位，雙側附件區增厚，壓痛。TCT：見有菌群異常性陰道炎改變，建議治療后復查。診斷：BV。處理：甲硝唑片（華中藥業股份有限公司，國藥準字H42020388）0.4 g，2次/d，連服10 d。2012年10月31日復查TCT：中度炎癥反應性細胞改變。2013年7月15日TCT復查。婦檢：宮頸肥大，頸管口內增生，大量泡沫白帶，取支原體、衣原體、婦科五聯檢、TCT，觸血明顯，子宮平位，增大，雙側附件區增厚壓痛。TCT：重度炎癥反應性細胞改變，建議治療后復查。支原體培養：解脲支原體陽性，衣原體陰性。婦科五聯檢：白細胞>30/HP，2次/d，連服14 d。囑停藥1個月后復查支原體、TCT。2014年7月15日、2015年10月30日TCT均示中度炎癥反應性細胞改變。

病例3，28歲，與病例2是妯娌。因婆母患宮頸癌于2008年5月12日就診。22歲結婚，G2P1，婦檢：陰道大量泡沫膿帶。宮頸極度肥大，Ⅱ度糜爛，糜爛面外緣10～11點處增生，多發腺囊腫，取TCT，質中，子宮后位，右附件區增厚，壓痛。TCT：重度炎癥反應性細胞改變，細菌性陰道炎，建議治療后復查。診斷：①BV；②慢性宮頸炎；③附件炎。處理：①甲硝唑片0.4 g，2次/d，連服10 d；②多西環素片0.1 g，2次/d，連服14 d；③保婦康栓1粒，1次/d，陰道內放置，連用2周。2008年7月7日復查，TCT：LSIL，建議行陰道鏡檢查，必要時活檢。3 d后陰道鏡活檢：宮頸CINⅢ。1個月后行LEEP術，病理：宮頸CINⅡ～Ⅲ，并見瘤變細胞距切緣較近。術后半年復查TCT，婦檢：陰道大量泡沫白帶，宮頸肥大，宮口內見0.5 cm×0.5 cm增生，質中，子宮后位，雙側附件區增厚壓痛。TCT：ASCUS，建議半年后復查。2011年8月3日，因“停經13+1周，B超示宮內孕14+1周胎盤位置低”就診。囑禁性生活；注意有無陰道出血；不適隨診。2011年11月10日因停經27+2周陰道出血1 d就診。B超示宮內孕27+4周。婦檢：陰道大量泡沫白帶，右側宮口見兩塊2 cm×1 cm疣狀物，觸血。取支原體、衣原體、婦科五聯檢、TCT。支原體培養示：解脲支原體陽性，衣原體陰性。婦科五聯檢示：白細胞20～30/HP（Ⅲ度）。TCT：中度炎癥反應性細胞改變，部分上皮細胞稍增生，建議半年后復查。診斷：妊娠合并支原體陰道炎、宮頸炎。處理：①阿奇霉素腸溶片（石藥集團歐意藥業有限公司，國藥準字H20061137）1 g頓服；②保婦康栓1粒，1次/d，陰道用；③囑不適隨診。2012年1月20日孕37+3周剖宮產。術后3個月復查TCT，婦檢：外陰潮紅，陰道充血，大量泡沫白帶，宮頸肥大，取支原體、衣原體、婦科五聯檢、TCT，觸血明顯，子宮后位，雙側附件增厚壓痛。支原體培養陰性，衣原體試驗陽性，婦科五聯檢，白細胞>30/HP（Ⅳ度）。TCT：輕度炎癥反應性細胞改變。診斷：①陰道炎；②宮頸管炎；③輸卵管炎；④沙眼衣原體感染。處理：①阿奇霉素腸溶片1 g頓服，丈夫同時治療；②保婦康栓1粒，每晚1次陰道用；③囑停藥1月后復查衣原體。

2 討論

CIN是與子宮頸浸潤癌密切相關的一組子宮頸病變，可反映子宮頸癌發生發展中的連續過程[1]。

2.1 遺傳易感性與CIN

近年研究發現，宮頸癌在人群中存在家族聚集性，提示發病與遺傳易感性有關[2]。婆媳、妯娌都患有CIN是否與男性遺傳有關有待驗證。一個家庭飲食習慣、營養因素基本相同，家中男性均吸煙，女性被動吸煙，吸煙可能通過煙草中的尼古丁和N-亞硝胺，一方面增加了病毒DNA整合到宮頸上皮細胞DNA中的危險性；另一方面減少了宮頸局部細胞因子和免疫細胞的浸潤，抑制宮頸局部免疫反應，從而不利于HPV清除。而攝入富含胡蘿卜素、維生素C、維生素E和葉酸的飲食則與CIN級別呈顯著負相關。胡蘿卜素和維生素E是抗氧化劑，攝入不足將導致機體過氧化物堆積，影響機體正常代謝，易發生染色體突變及DNA異常，后者與組織癌變有關[12]。病例1、2、3均有陰道炎，反復支原體、衣原體感染。男性精液中含有精氨、亞精氨，與女性陰道厭氧菌代謝產物正丁酸結合，加之感染HPV易導致宮頸癌。所以，當TCT異常時，其親屬也要做TCT檢查，不僅女方直系親屬要查，男方直系親屬的配偶作為高危人群也要查。

2.2 ASCUS與CIN

病例1首次TCT示ASCUS。ASCUS是最常見的一種宮頸細胞學異常，約占宮頸細胞學檢查結果的5.0%[3]，其有特定的診斷標準：細胞異常較反應性改變更明顯，但尚未達到鱗狀上皮內病變的程度，可以是增生活躍的良性改變或潛在的惡性改變，不能對其進行明確分類而被命名[4]。臨床意義有：①可能與炎癥有關；②與剌激有關；③與宮內節育器有關；④與抹片固定不好有關；⑤可能有癌前病變，但異常細胞程度不夠診斷標準（陰道鏡檢查、活檢、追蹤）；⑥可能有癌存在，但所收取涂片中細胞的異常不能確切診斷[4-5]。ASCUS是一種排除性診斷，是對存在病變危險的提示，而不是對不正常的明確診斷[3-5]。所以要重視ASCUS的處理：根據患者經濟、隨訪條件及高危因素給予個體化處理，使患者得到最佳處理及治療[4]。據報道，126例ASCUS病理結果：宮頸炎54.8%，CINⅠ27.0%，CINⅡ 12.7%，CINⅢ 5.6%[6]，對生殖道炎尤其是BV應積極規范治療，愈后復查TCT。如TCT仍為ASCUS時，應做HPV DNA檢測，排除是否有高危型感染，必要時陰道鏡檢查。陰道鏡可觀察宮頸上皮、血管等的微小形態學變化，其真正的價值是早期識別宮頸及下生殖道其他部位的HPV感染與癌前病變[7]，陰道鏡結合TCT敏感性可達96%，患者未定期復查，致使在發現ASCUS后15個月診斷HSIL，直至宮頸癌，延誤了治療。為防止漏診，要定期做TCT監測。

2.3 慢性宮頸炎與CIN

病例1、2均19歲結婚。病例1 G5P4，病例2 G4P3，分娩次數增多，子宮頸創傷概率也增加，分娩及妊娠內分泌及營養也有改變，患子宮頸癌的危險增加[1]。宮頸炎發病機制與內分泌、創傷和炎癥有關[8]。人工流產術、分娩等容易造成宮頸的機械損傷，使之感染機會增多[9]。相關研究顯示，宮頸癌的發生與慢性宮頸炎有密切關系[10]。慢性宮頸炎使細胞免疫功能下降[11]，產后宮頸裂傷，局部組織損傷可導致具有遺傳毒性的細胞氧化應激物和硝酸基應激物釋放，長期刺激可使宮頸發生上皮內瘤變。CIN持續發展導致宮頸癌。病例2，宮頸陳舊裂傷，觸血明顯，宮頸肥大質硬。病例3首次TCT示重度炎癥反應性細胞改變，BV，建議治療后復查。對癥處理8周后復查TCT：LSIL，3 d后陰道鏡活檢：宮頸CINⅢ，提示當TCT示BV、重度炎癥反應性細胞改變時，一定要對癥處理后復查TCT，以防漏診。

2.4 生殖道感染與CIN

BV是女性生殖道感染最常見的疾病，是正常人陰道內存在的一組微生物異常增多，產生過氧化氫的乳桿菌減少或消失，導致陰道微生態失調的一組臨床癥候群。據報道，HPV感染并同時感染單純皰疹病毒Ⅱ型（HSV-Ⅱ），沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、陰道毛滴蟲、巨細胞病毒（CMV）等，將增加CIN進展的風險[11]。病例1、2、3均有陰道炎存在，且病例2、3長期BV，反復支原體、衣原體感染。多種危險因素與HPV的協同作用，導致了宮頸病變的持續進展[12]。對復發性BV（在一年內反復發作≥3次）要找原因對癥處理。復發常與上次治療后陰道的微生態環境沒有很好地恢復有關。與復發有關的因素還包括：①男性性交傳染；②治療不徹底，未根除病原體；③危險因素持續存在。雖然BV 1周的治愈率為80%～90%，但在3個月內復發率有15%～30%[13]。阿托波菌存在可能是甲硝唑對部分BV患者治療無效的原因[14]。因此，對反復患有BV者要改變用藥，試用克林霉素300 mg，2次/d，連服7 d，同時配偶也應檢查治療，以阻斷CIN的發生與發展。

2.5 CIN與LEEP

有性生活的女性要定期進行TCT檢查，對40歲以上、絕經者、宮頸管內縮、表面光滑、質硬者，更要注意取樣準確規范，防止漏診。TCT能夠及早發現CINⅠ～Ⅲ并采取LEEP治療。LEEP不僅可以治療宮頸病變，且對確診宮頸病變，尤其是早期診斷宮頸癌具有臨床實用價值。LEEP對患者術后的受孕能力無顯著影響。病例2、3分別在術后26、33個月受孕，均孕足月剖宮產。這與林仲秋等[15]妊娠間隔>12個月的孕婦早產率低相吻合。

綜上所述，TCT能及早發現CIN并指導治療高級別病變，可作為預防宮頸癌的有效措施。宮頸癌在人群中存在家族聚集性，與遺傳易感性有關。婆媳、妯娌都患有CIN是否與男性遺傳有關有待驗證。所以，當TCT異常時，其親屬也要做TCT檢查，不僅女方直系親屬要查，男方直系親屬的配偶也要查。同時一定要重視ASCUS的處理，如有炎癥要及時對癥處理，并復查TCT、HPV DNA檢測，必要時行陰道鏡活檢。對生殖道感染者其配偶也要同時規范對癥治療，以阻斷CIN的發生及發展。

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（收稿日期：2016-01-03 本文編輯：衛 軻）