結直腸癌寡轉移的放射治療策略

任驊 金晶

?

結直腸癌寡轉移的放射治療策略

任驊 金晶

任驊 中國醫學科學院腫瘤醫院放射治療科副主任醫師，博士。北京醫學會放療分會青年委員、中國醫療保健促進會結直腸癌肝轉移分會委員、中國醫療保健促進會神經內分泌分會委員、中國老年腫瘤學會放射治療分委會常委。發表中、英文學術論文10余篇，參與編輯專著5部。

【摘要】結直腸癌寡轉移是目前研究的重要領域之一。肝轉移、肺轉移及多部位寡轉移的立體定性放射治療研究逐步開展。直腸癌寡轉移患者的盆腔放療，國際上已經形成了推薦轉移性直腸癌接受盆腔放療的多學科共識。

【關鍵詞】結直腸腫瘤； 腫瘤轉移； 立體定向放療，盆腔放療

作者單位：100021 北京，中國醫學科學院 北京協和醫學院腫瘤醫院放療科

寡轉移狀態的概念由Hellman與Weichsel baum于上世紀90年代中期共同提出，指存在于局部區域與廣泛性轉移之間的特定階段［1］，其轉移瘤數目有限且具有特異性的轉移器官，在寡轉移階段采用化療基礎上的局部治療可以提高患者的治療獲益。“寡轉移”的概念在結直腸癌治療中受到關注，基于近年重大的臨床研究進展如EROTC 40983研究的長期隨診結果［2］顯示原發灶和轉移灶均根治性切除的結直腸癌肝轉移患者的5年生存率高達50%。結直腸癌寡轉移中的非手術局部治療（如射頻、放療等）的療效也受到關注，隨機研究EROTC 40004顯示［3］肝臟轉移灶積極非手術局部治療對肝臟轉移的結直腸癌可延長生存期，立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）作為非手術局部治療在寡轉移灶的研究也廣泛開展，ESMO直腸癌治療指南［4］對于直腸癌寡轉移的直腸原發灶的放療做了明確的推薦。因此，放療在結直腸癌寡轉移患者中的治療策略已逐步清晰。

一、寡轉移灶的放射治療

（一）肝轉移的放射治療

放射治療不可手術切除的肝臟病灶是近年肝轉移治療的重大進展，目前指南已經將放療作為治療推薦之一。由于應用三維適形調強和SBRT技術，放療已成為有效的肝轉移治療手段，不僅可以提高肝轉移灶的局部控制，對僅有肝臟轉移的結直腸癌還可延長生存期。

早在90年代Blomgren［5］已報道31例應用SBRT治療肝轉移瘤的結果，放療劑量7.7～45 Gy/1～4次，隨訪1.5～38個月，無進展生存率為80%，50%的患者達到CR或PR。隨著研究開展并總結經驗，認為SBRT適合肝功能Child A級，肝臟病灶≤5個，最大腫瘤直徑小于6 cm的患者［6］。2011年，Chang等［7］回顧分析了3個醫學中心65例結直腸癌肝轉移瘤患者接受SBRT的結果，共102個肝臟轉移病變，其中47例在放療前接受大于等于一種方案化療，27例接受大于等于兩種方案化療。放療劑量22～60 Gy，中位隨訪時間為1.2年。多因素分析結果顯示照射總劑量（P=0.0015），分次劑量（P=0.003）和生物等效劑量（P=0.004）與局部控制率有顯著相關性。而肝外病變穩定與總生存率有顯著相關性（P=0.046），肝臟病變的持續穩定控制與總生存也有相關性（P=0.06）。提高照射劑量與局部控制率提高的相關性在前瞻性研究亦有報告。2011年Rule等［8］報道的臨床I期研究，包括27例肝轉移患者（共37個病灶），其中12例原發腫瘤為結直腸癌，30 Gy/3次，50 Gy/5次，60 Gy/5次，中位隨訪時間為20個月，全組無大于2級的放療相關毒性反應。兩年的局部控制率三個劑量組分別為56%，86%，100%。30 Gy和60 Gy 組2年的局部控制率有顯著性差異（P=0.009），50 Gy和60 Gy組未達顯著性差異（P=0.56）。采用三維適形調強放療的研究也獲得理想的結果，同樣早在1995年Robertson JM等［9］就報道不能手術切除的結直腸癌肝轉移患者22例，接受適形放療72.6 Gy，單次劑量為1.5～1.65 Gy，聯合肝內灌注氟脫氧尿苷。結果顯示有效率為50%，中位生存時間為20個月。繼2000年Dawson等［10］初步報告后，2006年Ben-Josef E等［11］再次報道累計128例肝轉移患者接受適形放療聯合肝內灌注氟脫氧尿苷的療效，中位劑量為60.75 Gy，1.5 Gy每次，每天照射兩次。其中47例結直腸癌患者中位生存時間為17.2個月。

全美放射腫瘤學會的肝轉移放療證據回顧顯示［6］肝轉移SBRT的2年局部控制率可達60%～90%與射頻消融的療效相當，中位生存時間在12～24月，2年生存率30%～80%；依據放射性肝損傷（radiation-induced liver disease，RILD）的研究結果，對正常肝組織的放射耐受已經有了比較明確的劑量和體積建議。2014年AAPM肝轉移SBRT工作組［12］進一步報告了290肝轉移接受SBRT的3年局控率為76%，且與生物有效劑量（biological effective dose，BED）強度相關。高劑量組（BED＞100 Gy）的3年局控率為93%。SBRT與RFA比較方面，曾有Michigan大學醫院的前瞻性隊列研究［13］顯示兩者的局控療效相當，亞組比較顯示術中射頻由于SBRT，而經皮RFA略遜于SBRT。與RFA相比的III期研究（RAS01）目前仍未報告結果。從研究證據角度，肝轉移化療基礎上行SBRT的隨機研究需要盡快開展。

（二）肺轉移及其他轉移灶的研究的放射治療

肺是僅次于肝的結直腸癌最易轉移器官，但只有2%～4%患者為可手術切除的局限性肺轉移，術后5年生存率為21%～64%，與結腸癌術后發生局限性肝轉移行手術切除后結果相近［14］。肺轉移的放射治療已有多項研究，在1～3個肺轉移的多種原發腫瘤消融治療的患者，局部控制率為96%，2年生存率為39%［15］。而2015年美國MD Anderson腫瘤中心放療科張玉蛟教授將其中兩項因為患者入組困難而提前終止研究（ROSEL和STARS研究）進行合并分析［16］，結果顯示手術組與SBRT組的3年OS分別為79%和95%，3年無進展生存率為80%和86%，早期肺癌SBRT與手術療效相當且毒性較低的結果給SBRT用于肺轉移的研究以更強的信心。SBRT應用于其他部位寡轉移的患者包括腦、骨、腎上腺轉移獲得長期生存已有報告［17-20］。當然在局部治療后，該類病人仍有60%～80%的轉移率［21］，SBRT需要與化療緊密合作。

（三）正常組織限量

正常組織損傷是寡轉移放療的劑量限定因素。以結直腸癌最常見的肝轉移放療為例，放射性肝損傷是肝臟放療主要關注的問題，其病理特點為肝小葉中心區血竇充血、肝細胞萎縮，在保證腫瘤達到治療劑量的同時避免發生放射誘導的肝損傷是肝臟放療的另一關鍵。為減少放射性肝病的發生，全肝的照射劑量應小于30～35 Gy，常規分割。一般認為全肝受量小于30 Gy是安全的。Schefter等［22］和Rusthoven等［23］的I/II期研究顯示700～1000 cm3的正常肝臟接受的劑量小于15 Gy/3次，對于接受60 Gy/3次照射是安全的。除了受到照射的劑量，受到照射的肝臟體積也是重要因素［24］。相比常規放療，應用三維適形放療或調強適形放療技術可以使照射劑量提高到60 Gy（40～90 Gy）［6］。SBRT能夠提高靶區的照射劑量，同時降低正常肝臟劑量。文獻報道按照劑量限定應用三維適形放療和SBRT技術治療肝轉移瘤，放射性肝病很少見。其它肝臟不良反應包括病毒性肝炎的激活、轉氨酶升高、體質衰弱和血小板減少等。少見的毒性有空腔臟器出血，潰瘍等。接受SBRT的患者會發生一過性皮膚紅斑，胸痛等［6］。當然，其他正常器官如肺、腦、骨、腎上腺轉移給予SBRT治療也同樣要面對正常組織損傷的問題，相關研究給出了可以參考的劑量限定的范圍（表1）。

表1 寡轉移給予SBRT（5個分次）的正常組織限量表

二、直腸癌寡轉移患者的盆腔放療

對于直腸癌寡轉移患者，輔助盆腔放療是否必要的循證依據尚不充分。目前的相關研究僅有IV期直腸癌術后盆腔放療的回顧性的研究結果，但結論并不一致。雖然回顧性研究的結論并不一致，但由于近年來肝膽外科以及化療（靶向藥物）的長足發展，可切除結直腸肝轉移的療效已經明顯提高，結合局部晚期直腸癌的研究證據，推測對盆腔局部復發率較高的可切除直腸癌肝轉移患者給予盆腔放療可能降低盆腔復發率，目前的治療共識推薦可切除的局部晚期轉移性直腸癌接受術前同步放化療［4］。

在回顧性研究方面，Johns Hopkins醫學院的Assumpcao報道［25］141例可根治手術切除肝轉移灶和直腸原發病灶的患者，59.6%的患者接受盆腔放療。中位隨訪時間為30.7個月，盆腔復發率為16.3%，盆腔外復發率為52.5%。盆腔復發的多因素分析顯示盆腔放療的HR為0.37，但未及統計學差異，提示盆腔放療可能降低盆腔復發率。對盆腔放療持不同意見的Butte等［26］回顧分析1990年至2008年在MSKCC醫院診治的同期直腸癌肝轉移患者接受了原發腫瘤和肝轉移灶切除的患者185例，探討了同期肝轉移直腸癌患者的復發模式。患者中T3-4占85.6%、淋巴結陽性61.7%，97.5%患者接受化療，49%接受盆腔放療。結果5年腫瘤特異生存率為51%，70%患者出現復發，其中10%（18例）為盆腔復發同時或伴有其它部位復發（僅7例為單純盆腔復發），作者認為盆腔放療對于局部控制的作用受到盆外失敗率高的影響可能無法體現。2014年關注轉移性直腸癌原發部位治療的SEER數據庫分析［27］2004～2009年6773例原發灶切除患者（不考慮轉移灶切除狀態），結果接受輔助盆腔放療和未接收放療患者的5年OS分別為28%和13%，存在統計學差異。該SEER數據庫的結果作為目前最強的研究證據，支持了盆腔放療對轉移性直腸癌患者總生存的貢獻。由于目前可切除結直腸癌肝轉移的5年OS達30%～60%，對于預期可長期生存的患者，近期的NCCN及ESMO治療指南已參照局部晚期直腸癌將盆腔放療推薦進入轉移性直腸癌多學科治療。

三、ESMO指南對于盆腔短程放療的推薦

短程（5 Gy×5次）盆腔放療是歐洲主流的局部晚期直腸癌術前放療模式之一，近年前瞻性研究顯示短程放療后延長間歇期或者聯合序貫化療可以實現降期并提高病理完全緩解率［28-30］。在轉移性直腸癌的治療方面，2013年Van Dijk等［31］報告了50例術前短程放療后應用可切除轉移性結直腸癌的II期臨床研究，研究中短程放療后的序貫化療為針對轉移性結直腸癌標準的卡培他濱＋奧沙利鉑＋貝伐單抗方案化療6周期，直腸根治切除的患者PCR率達26%，2年的盆腔復發僅6%。同年Tyc-szczepaniak等［32］還報道了40例不可切除遠處轉移的直腸癌，給予5×5放療及氟尿嘧啶＋奧沙利鉑化療，結果全組中位生存11月，80%患者可以避免姑息性手術，基于前瞻性研究確認了短程放療對于該類患者的減癥效果。由于以上結果，同時考慮到聯合短程放療與高強度化療以及手術用于轉移性直腸癌，可以避免多學科治療中術前長程同步放化療的同步化療強度不足以及放療到手術的間歇期較長等顧慮，2013年的ESMO直腸癌治療指南［4］的同時性直腸癌寡轉移治療建議中專門闡述了不同情況下短程放療的適用方式：1.直腸癌和轉移灶可切除的患者，先給予短程（5×5）盆腔放療，然后行聯合方案化療，評估療效后切除轉移灶和直腸；2.直腸部位不可切除的患者仍可采用第1條策略，先給予短程（5×5）盆腔放療，然后行聯合方案化療，評估療效后切除轉移灶和直腸。直腸和轉移灶可分期切除，直腸的切除宜在放療開始后的5～6月后實施；3.轉移部位不可切除的患者仍可采用前述策略，但順序需要調整，先給予聯合方案化療，每2月定期評價療效，看轉移灶是否緩解到可切除的狀態，之后根據需要決定是否行短程（5×5）盆腔放療，再切除轉移灶和直腸以及輔助化療；4.在上述的治療策略中，不推薦傳統的長程同步放化療（同步單藥5-Fu）

綜上，結直腸癌寡轉移患者中的放射治療策略已初步建立。寡轉移放療方面，不可切除的肝轉移灶的SBRT治療已經開始廣泛應用，積累了一定的研究證據，但需要開展前瞻性研究確認SBRT的價值。肺轉移及多部位寡轉移的SBRT研究逐步開展。直腸癌寡轉移患者的盆腔放療方面，國際上已經形成了推薦轉移性直腸癌接受盆腔放療（特別是術前放療）的多學科共識，但仍需要開展前瞻性研究闡明盆腔放療的價值。ESMO指南初步形成了對于轉移性直腸癌治療接受術前短程放療的治療策略推薦。放射治療已經全面應用于結直腸癌寡轉移患者的多學科治療。

參 考 文 獻

[ 1 ] Hellman S, Weichselbaum R. Oligometastases. J Clin Oncol, 1995, 13(1): 8-10.

[ 2 ] Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B,et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2013, 14(12): 1208-1215.

[ 3 ] Ruers T, Punt C, Van Coevorden F, et al. Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004). Ann Oncol, 2012, 23(10): 2619-2626.

[ 4 ] Glimelius B, Tiret E, Cervantes A, et al. Rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2013, 24(Suppl 6): vi81-88.

[ 5 ] Blomgren H, Lax I, N?slund I, et al. Stereotactic high dose fraction radiation therapy of extracranial tumors using an accelerator. Clinical experience of the first thirty-one patients. Acta Oncol, 1995, 34(6): 861-870.

[ 6 ] H?yer M, Swaminath A, Bydder S, et al. Radiotherapy for liver metastases: a review of evidence. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82(3): 1047-1057.

[ 7 ] Chang DT, Swaminath A, Kozak M, et al. Sterotactic body radiotherapy for colorectal liver metastases: a pooled analysis. Cancer, 2011, 117(17): 4060-4069.

[ 8 ] Rule W, Timmerman R, Tong L, et al. Phase I dose-escalation study of stereotactic body radiotherapy in patients with hepatic metastases. Ann Surg Oncol, 2011, 18(4): 1081-1087.

[ 9 ] Robertson JM, Lawrence TS, Walker S, et al. The treatment of colorectal liver metastases with conformal radiation therapy and regional chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 32(2): 445-450.

[ 10 ] Dawson LA, McGinn CJ, Normolle D, et al. Escalated focal liver radiation and concurrent hepatic artery fluorodeoxyuridine for unresectable intrahepatic malignancies. J Clin Oncol, 2000, 18(11): 2210-2218.

[ 11 ] Ben-Josef E, Normolle D, Ensminger WD, et al. Phase II trial of high-dose conformal radiation therapy with concurrent hepatic artery floxuridine for unresectable intrahepatic malignancies. J Clin Oncol, 2005, 23(34): 8739-8747.

[ 12 ] Ohri N, Jackson A, Mendes Romeo A, et al. Local control following stereotactic body radiotherapy for liver tumor: a preliminary report of the AAPM working group for SBRT. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014, 50 (supplement): S52. ABSTRCT 106.

[ 13 ] Liu E, Stenmark MH, Lee OE, et al. SBRT as an alternative to RFA for the treatment of primary and metastatic liver tumors. Journal of Clinical Oncology, 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium. 2012, 30: No 4suppl (February 1 Supplement), ABSTRCT 158.

[ 14 ] 梁建偉, 周志祥, 劉騫, 等. 可切除結直腸癌肺轉移的預后因素分析. 中華腫瘤雜志, 2010, 32(9): 694-697.

[ 15 ] Sternberg DI, Sonett JR. Surgical therapy of lung metastases. Semin Oncol. 2007, 34(3): 186-196.

[ 16 ] Chang JY, Senan S, Paul MA, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol, 2015, 16(6):630-637.

[ 17 ] Salama JK, Kirkpatrick J, Yin FF. Stereotactic body radiotherapy treatment of extracranial metastases. Nat Rev Clin Oncol, 2012, 9(11): 654-665.

[ 18 ] Rusthoven KE, Kavanagh BD, Cardenes H, et al. Multiinstitutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for liver metastases. J Clin Oncol, 2009, 27(10): 1572-1578.

[ 19 ] Milano MT, Katz AW, Schell MC, et al. Descriptive analysis of oligometastatic lesions treated with curative-intent stereotactic body radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 72(5): 1516-1522.

[ 20 ] Gunjur A, Duong C, Ball D, et al. Surgical and ablative therapies for the management of adrenal ′oligometastases′ - A systematic review. Cancer Treat Rev. 2014, 40(7): 838-846.

[ 21 ] Pastorino U, Buyse M, Friedel G, et al. The International Registry of Lung Metastases: Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on 5206 cases. J Thorac Cardiovasc Surg, 1997, 113(1): 37-49.

[ 22 ] Schefter TE, Kavanagh BD, Timmerman RD, et al. A phase I trial ofstereotactic body radiation therapy (SBRT) for liver metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62(5): 1371-1378.

[ 23 ] Rusthoven KE, Kavanagh BD, Cardenes H, et al. Multi-institutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for liver metastases. J Clin Oncol, 2009, 27(10): 1572-1578.

[ 24 ] Pan CC, Kavanagh BD, Dawson LA, et al. Radiation-associated liver injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76(3 Suppl): s94-s100.

[ 25 ] Assumpcao L, Choti MA, Gleisner AL, et al. Patterns of recurrence following liver resection for colorectal metastases. Arch Surg, 2008, 143(8): 743-749.

[ 26 ] Butte JM, Gonen M, Ding P, et al. Patterns of failure in patients with early onset (synchronous) resectable liver metastases from rectal cancer. Cancer, 2012, 118(21): 5414-5423.

[ 27 ] Logan JK, Huber KE, Dipetrillo TA, et al. Patterns of care of radiation therapy in patients with stage IV rectal cancer: a Surveillance, Epidemiology, and End Results analysis of patients from 2004 to 2009. Cancer, 2014, 120(5): 731-737.

[ 28 ] Pettersson D, Cedermark B, Holm T, et al. Interim analysis of the Stockholm III trial of preoperative radiotherapy regimens for rectal cancer. Br J Surg, 2010, 97(7): 580-587.

[ 29 ] Bujko K, Nasierowska-Guttmejer A, Wyrwicz L, et al. Neoadjuvant treatment for unresectable rectal cancer: an interim analysis of a multicentre randomized study. Radiother Oncol, 2013, 107(2): 171-177.

[ 30 ] Nilsson PJ, van Etten B, Hospers GA, et al. Short-course radiotherapy followed by neo-adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer-the RAPIDO trial. BMC Cancer, 2013, 13: 279.

[ 31 ] Van Dijk TH, Tamas K, Beukema JC, et al. Evaluation of short-course radiotherapy followed by neoadjuvant bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin and subsequent radical surgical treatment in primary stage IV rectal cancer. Ann Oncol, 2013, 24(7): 1762-1769.

[ 32 ] Tyc-Szczepaniak D, Wyrwicz L, Kepka L, et al. Palliative radiotherapy and chemotherapy instead of surgery in symptomatic rectal cancer with synchronous unresectable metastases: a phase II study. Ann Oncol, 2013, 24(11): 2829-2834.

（本文編輯：楊明）

任驊, 金晶. 結直腸癌寡轉移的放射治療策略[J/CD]. 中華結直腸疾病電子雜志, 2016, 5(2): 133-137.

?論著?

Strategy of radiotherapy for oligometastasis from colorectal cancer

Ren Hua, Jin Jing.Department of Radiotherapy, Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100021, China Corresponding author: Jin Jing, Email: jingjin1025@163.com

【Abstract】Oligometastasis from colorectal cancer is one of the important fields of current research. Clinical trials of stereotactic body radiotherapy for liver, lung or multi-organ metastasis are gradually developed. There has been an international MDT consensus on recommendation of pelvic irradiation for patients with oligometastasis from rectal cancer.

【Key words】Colorectal neoplasms; Neoplasm metastasis; Stereotactic body radiotherapy; Pelvic irradiation

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.02.05

基金項目：國家自然科學基金資助項目（81272510）

通信作者：金晶，Email：jingjin1025@163.com

收稿日期：（2016-2-17）