對我國血脂指南修訂中“降脂治療原則”的思考

趙水平

·述評·

對我國血脂指南修訂中“降脂治療原則”的思考

趙水平

中南大學湘雅二醫院(長沙 410013)，E-mail：zhaosp@medmail.com.cn

趙水平，男，1954年10月出生于湖南湘潭。中南大學湘雅二醫院心血管內科教授，博士生導師，一級主任醫師，首屆湘雅名醫。1977年畢業于湖南醫科大學醫療系，1985年獲醫學碩士學位。1989年4月—1993年4月在荷蘭萊頓大學醫學院心臟科留學，1992年2月獲荷蘭萊頓大學博士學位。1992年12月破格晉升為內科學教授、主任醫師，1996年被聘任為內科學博士生導師。享受國務院有突出貢獻專家待遇。曾被衛生部評為全國有突出貢獻的中青專家(2007年度)。1995年5月—1996年12 月任湖南醫科大學第二附屬醫院心血管內科副主任。1997年1月—2014年11月任中南大學湘雅二醫院心血管內科主任。曾兼任中南大學血脂與動脈粥樣硬化研究所所長和湖南省心血管病研究室主任。現兼任國際動脈粥樣硬化學會亞太地區執委；中華預防醫學會心臟疾病防控專業委員會副主任委員，中華醫學會心血管病分會常委；中華心血管病雜志、中華內科雜志等10余家雜志的編委。

共獲各類科醫學研基金31項(其中國家自然科學基金7項，國家教委科研基金4項，衛生部科研基金4項，國外INCLEN基金1項)。獲部省級科研成果獎19項。主編專著33部。培養博士和碩士研究生共計110名。已發表科研論文680篇，其中131篇發表在SCI收錄的國際英文期刊上。

從2013年以來，國際上相繼發表4個有關血脂異常防治的新指南。分別由國際動脈粥樣硬化學會(IAS)、美國心臟學會/美國心臟協會(ACC/AHA)、英國(NICE)和美國脂質協會(NLA)制訂。綜觀這些指南的主要內容，其主要宗旨都是推薦積極降脂治療，有效防控動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)。然而，臨床上實施中，有關血脂治療原則，各指南間存在不同。“中國成人血脂異常防治指南”是在2007年制訂的，需要進行修訂。我國血脂指南修訂的內容將會許多，本研究就降脂治療原則部分提出自己的思考。首先需要思考的問題是，需不需要制定降脂目標值？降脂目標值已為廣大臨床醫生都熟知和習慣。但是，ACC/AHA指南建議取消降脂目標值。盡管降脂目標值的做法已堅持了15年，但仍然存在3個質疑：①目前沒有隨機對照臨床試驗(RCT)證據支持降脂目標值應該是多少；②也不知道更低的目標值是否能帶來ASCVD風險的進一步降低；③若要追求一個特定的目標值，有可能會帶來治療不足或過度，引起潛在的不良事件增加。

顯然，取消低密度脂蛋白(LDL-C)目標值會帶來一系列臨床問題：首先就是醫生可能被誤導，以為不需考慮降脂治療了，只要用他汀藥物就行；其次是LDL-C目標值取消會影響病人服用降脂藥的依從性。取消降脂目標值，臨床醫生可能不會監測服藥后的血脂變化，這樣就不能判斷降脂藥對具體病人的降脂療效(他汀降脂療效個體差異大)。而且最關鍵的忽略了他汀類降脂療效的局限性(他汀“6原則”：他汀劑量倍增，LDL-C降低僅多6%)。

歐洲學者對于美國的ACC/AHA指南取消目標值也發表了看法。他們認為降脂目標值對于臨床醫生的

日常實踐非常重要，因為取消目標值，會使醫生忘記降脂的療效監測。從降脂獲益的角度來看，往往是長期堅持治療最為重要。ACC/AHA指南認定設立目標值沒有證據，但并不能說明設目標值在臨床上無用。LDL-C目標值的設立，不僅可以讓醫生很準確地評價降脂治療方法的有效性，而且還有很多其他的好處。除了英國和美國指南不設降脂目標值外，其他國家的指南都堅持要目標值。美國脂質協會完全不贊成美國和英國指南的觀點，認為應該保留目標值，認為這個是醫生的習慣，能提高病人服用降脂藥的依從性。國內絕大多數專家認為要堅持目標值。而且我國取消目標值更沒有證據。保留目標值卻又很多的好處，是很實用的。無論是國際和國內的臨床證據都支持，堅持降脂治療目標值是很有必要的。

第二個思考就是哪項血脂指標作為降脂治療的首要目標？是低密度脂蛋白-膽固醇還是非-高密度脂蛋白-膽固醇(非-HDL-C)；是三酰甘油(TG)或是載脂蛋白B(ApoB)？我們應將LDL-C作為治療的首要目標。非-HDL-C可以作為替代目標，ApoB暫時不考慮。這與歐洲2011年指南是非常一致的：LDL-C為首要目標，是一類推薦，B類證據。非-HDL-C作為在特殊情況下可以考慮的目標值。歐洲提出把ApoB作為次要干預靶點。三酰甘油可以作為危險評估的一個參數。

從理論來看，LDL-C肯定是致動脈粥樣硬化性脂蛋白，它把膽固醇運到血管壁內，引起血管壁內粥樣斑塊。而HDL-C則可能把膽固醇帶出來。所謂的非-HDL就是除了HDL-C之外的這些脂蛋白的總稱。非-HDL-C和ApoB具有相同的臨床意義，但前者只需要計算一下。所以這次美國脂質協會指南也贊成，不用ApoB，因為需要新增加一個檢測方法。

第三個思考是LDL-C的目標值。LDL-C治療起始值？針對極高危病人的降脂治療起始值，可考慮不要設限，只要是極高危病人，任何時候都可以開始生活方式治療和藥物治療。最為關鍵的是，LDL-C治療達標值？LDL-C降低幅度？非-HDL-C治療目標值？TG治療起始值？這是整個指南的核心問題。2004年ATP Ⅲ補充說明中提到CHD或CHD等危癥，還是以LDL-C降至100 mg/dL(2．6 mmol/L)以下為目標值，而將1．8 mmol/L作為“可選目標值”。同時根據低、中、高危設定了LDL-C起始目標值、生活方式干預值及藥物治療值。2009年加拿大成人血脂異常及心血管疾病防治指南定的目標值LDL-C<2．0 mmol/L。2013年加拿大更新指南時，在仍然保持LDL-C<2．0 mmol/L為目標值。日本最新的指南，對于二級預防定的降脂目標值是LDL-C<2．6 mmol/L(100 mg/dL)。國際動脈粥樣協會定的LDL-C目標值分別是：一級預防LDL-C<2．6 mmol/L、二級預防定LDL-C<1．8 mmol/L，但強調每個地區應根據實際情況設定目標值。當然將LDL-C<1．8 mmol/L作為最佳的目標值是可以接受的。美國脂質協會將非-HDL-C放在前面，把LDL-C放在后面，極高危人群定的目標值為LDL-C<1．8 mmol/L。 LDL-C治療達標值設定是一個富有爭議的話題，所以提出LDL-C基本目標值概念。

所謂基本目標值，就是指從群體角度出發，我們進行降脂治療時，要求達到的最起碼值，也可視為基本要求。至于醫生在具體臨床實踐中，想將LDL-C降至更低，是完全可以的。為什么要提LDL-C基本目標值？

首先，降脂目標值不同于降壓和降糖的目標值。高血壓降壓有目標值(140/90 mmHg)，然而，血壓一旦達標后，不必進一步降低，因為血壓降得太低有害。同樣，糖尿病降血糖也設有目標值，血糖一旦達標后，不宜進一步降得太低，因為血糖降得太低也是有害。然而，降脂治療不同于上述降壓和降糖治療，我們所設定的血脂基本目標值，是降脂治療要求達到的“基本線”，在此基礎上LDL-C還可進一步降低，因為迄今為止，LDL-C降至太低的危害未知，這就是基本目標值提出的意義。血壓、血糖達到目標值后，是不必再進一步降低。目前定的血脂目標值為基本的，達到基本目標值后，仍然可以再降低些。所以這是一個很重要的理由來說服大家接受提出LDL-C<2．0 mmol/L (80 mg/dL)為基本目標值的觀點。

此外，還有以下7點理由。①與2007年版我國血脂指南推薦保持連續性，極高危者LDL-C<2．0 mmol/L(80 mg/dL)。②極高危人群范圍擴大，包括所有ASCVD者。我們原來設定的極高危病人范圍只包括急性冠脈綜合征、缺血性心血管疾病合并糖尿病。③有大規模RCT(TNT研究)的結果支持，而這個目標就是LDL-C降到2．0 mmol/L。④有證據顯示，使用現有的降脂藥物使LDL-C降至1．8 mmol/L的人數并不多。⑤亞洲其他國家(日本)指南推薦極高危者目標值LDL-C<2．6 mmol/L(100 mg/dL)。與日本的2．6 mmol/L相比，我們設定2．0 mmol/L還是激進了些。⑥制定指南的目的，要求臨床“可及性”好，能夠達到。⑦考慮中國的現狀，目前的經濟資源、醫療資源，不支持我們對于某一個病癥過度花費。LDL-C從3．4 mmol/L降到2．6 mmol/L，從2．6 mmol/L降到2．0 mmol/L，從2．0 mmol/L降到1．8 mmol/L，要花的醫療費用會越來越大，而從2．0 mmol/L到1．8 mmol/L帶來的效果及臨床意義并不是很大。

在新指南中，也會提出將LDL-C降低百分幅度(降脂幅度)作為降脂目標。很多人對此容易存在誤解和誤用，所以建議把它改變過來。降脂幅度原本從循證醫學的角度，是最有證據的。目前的問題在于，若就診前已服降脂藥，其LDL-C基線難確定，無法計算降脂幅度。目前多數指南推薦，若LDL-C不能達標，則使LDL-C降低>50%。這樣臨床醫生常將LDL-C達標與降幅度交替使用？有時，甚至只講降幅。應考慮分兩種情況：如LDL-C基線太高，藥物不能使LDL-C降至達基本目標值，則推薦LDL-C至少降低50%；若治療前LDL-C基線在基本目標值之內(2．0 mmol/L)，則推薦LDL-C降低30%左右。

針對三酰甘油的治療，可能沒有太多修訂，可沿用TG的合適水平應<1．7 mmol/L(150 mg/dL)。當血清TG水平>1．7 mmol/L(150 mg/dL)時，首先是應用非藥物性干預措施，包括治療性飲食，減輕體重，減少飲酒，戒烈性酒等。針對ASCVD病人或其高危者，若TG水平僅輕、中度升高[(2．26～5．65)mmol/L(200～500 mg/dL)]，為了防控ASCVD風險，雖然降低LDL-C水平仍為主要目標，但應特別強調非-HDL-C需達到基本目標值。經他汀治療后，非-HDL-C仍不能到達目標值，可在他汀類藥物的基礎上加用貝特類、高濃度魚油制劑。對于嚴重高甘油三酯血癥病人，如空腹TG≥5．6 mmol/L(500 mg/dL)，應首先考慮使用主要降低TG和VLDL-C藥物(如貝特類、高濃度魚油制劑或煙酸)。

對于HDL-C<1．04 mmol/L(40 mg/dL)者，目前僅主張控制飲食和改善生活方式，不必進行藥物干預。

(本文編輯王雅潔)

中圖分類號：R589R255

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．01．001

文章編號：1672-1349(2016)01-0001-03

(收稿日期：2015-12-10)