轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)構(gòu)及功能

文雪

【摘 要】人體細(xì)胞的正常代謝需要鐵，其中轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）參與鐵的吸收和調(diào)節(jié)。TfR在所有細(xì)胞都呈低表達，在增殖活躍的細(xì)胞高表達。與正常組織相比，腫瘤組織TfR的表達顯著增高，因此，TfR成為腫瘤靶向治療的研究熱點。

【關(guān)鍵詞】轉(zhuǎn)鐵蛋白受體；結(jié)構(gòu)；功能

0 前言

鐵是人體細(xì)胞進行代謝不可缺少的重要元素，在運送氧、傳遞電子、DNA合成等過程中起著非常重要的作用。細(xì)胞內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運主要通過轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TfR）來進行調(diào)控。由于轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在所有細(xì)胞都呈低表達，而在增殖活躍的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞高表達，使得轉(zhuǎn)鐵蛋白受體在臨床和藥物轉(zhuǎn)運上得到越來越廣泛的研究。本文主要對轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)構(gòu)及功能進行綜述。

1 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的結(jié)構(gòu)

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體是由兩個大小約為90KDa的亞單位通過兩條二硫鍵交聯(lián)而成的一種II型跨膜糖蛋白[1]。每個亞單位包括一個胞外C端區(qū)域，一個單跨膜區(qū)域和一個N端區(qū)域。C端區(qū)域也稱外功能區(qū)，又分為蛋白酶樣區(qū)、頂區(qū)和螺旋區(qū)[2]，其中包含Tf的結(jié)合位點。TfR對不同的Tf均有較高的親和力。科學(xué)家通過X線晶體衍射發(fā)現(xiàn)Tf通過其C片段和N片段與TfR的螺旋區(qū)和蛋白酶樣區(qū)相互作用從而導(dǎo)致Tf和TfR的結(jié)合。此外，Tf與鐵結(jié)合的飽和度對Tf識別TfR也有明顯影響[3]。TfR共有兩個家族成員，分別是TfR1和TfR2。與TfR1不同，TfR2沒有鐵反應(yīng)元件，其表達不受胞內(nèi)鐵水平的調(diào)節(jié)，而且對Tf的親和力很低，起作用還不是很清楚，可能與調(diào)節(jié)和維持鐵在內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有關(guān)[4]。

2 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達

TfR在機體的所有細(xì)胞中低表達，在增殖活躍的細(xì)胞高表達。尤其是腫瘤細(xì)胞，由于腫瘤細(xì)胞中鐵代謝發(fā)生了很多改變，導(dǎo)致TfR表達顯著增高，尤其是TfR1的表達增高。腫瘤細(xì)胞為更加快速的攝取鐵因此高表達TfR1，其高表達與腫瘤細(xì)胞快速增殖相關(guān)。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)使用抗TfR1單克隆抗體可有效抑制血液系統(tǒng)惡性腫瘤細(xì)胞增殖[5]。研究證實在人類B淋巴細(xì)胞中TfR1是可誘導(dǎo)的癌基因c-myc位于下游區(qū)的重要靶位。Lepelletier等人研究發(fā)現(xiàn)，非霍奇金淋巴瘤中5例彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤全部高度表達TfR1，而濾泡性淋巴瘤和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤則低表達TfR1。在對腦腫瘤及正常腦組織TfR1表達研究中發(fā)現(xiàn)，TfR1mRNA在海馬和延髓中表達最高，在丘腦、皮質(zhì)及和小腦中的表達明顯降低。TfR1在腦腫瘤組織中表達顯著增高，其增高程度與腫瘤的惡性程度呈正相關(guān)[6]。此外，TfR1在前體紅細(xì)胞，胎盤和肝臟中高表達[7]。值得注意的是TfR在腦的毛細(xì)血管[8]，小腸的上皮細(xì)胞，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞和腫瘤組織可檢測到。由于TfR在大量腫瘤組織中高表達，因此TfR成為腫瘤靶向治療的研究熱點。

TfR2在正常細(xì)胞不表達，但某些腫瘤細(xì)胞中有表達，例如結(jié)腸癌、卵巢癌、惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞株中等；而在白血病及黑色素瘤細(xì)胞株中的少見表達則。大量研究結(jié)果顯示，在不同的腫瘤組織中TfR2表達存在差異，這些分子機制有待進 一步研究。

3 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的功能

轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的功能是通過與轉(zhuǎn)鐵蛋白的相互作用介導(dǎo)鐵的吸收。生理pH下，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體與帶兩個鐵離子的轉(zhuǎn)鐵蛋白親和力最高，與帶一個鐵離子的親和力次之，與不帶鐵離子的親和力最小[9]。

TfR除了參與鐵的吸收外，還在細(xì)胞生長和增殖中發(fā)揮作用。最新研究證實TfR還具有免疫調(diào)節(jié)的功能。研究顯示TfR高表達于IgA腎病的患者腎小球系膜細(xì)胞和系膜細(xì)胞，提示TfR在該疾病的發(fā)病機制中起到重要作用[10]。此外，TfR參與了T細(xì)胞的激活過程，為T細(xì)胞的激活提供了必需的第二刺激信號。實驗數(shù)據(jù)顯示，鼠單克隆TfRIgG抗體C2F2可選擇性抑制IL-1依賴的T細(xì)胞激活，但是不能阻斷IL-2誘導(dǎo)的T細(xì)胞激活作用。研究報道一種鼠抗人單克隆TfRIgG1抗體在蛋白激酶C激活劑存在的情況下可以誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖。綜上所述，TfR具有選擇性活化T細(xì)胞的作用，但是其具體機制不詳。

目前關(guān)于TfR功能研究較多的是其可作為藥物運輸工具用于靶向治療。TfR能作為一種有效的靶向運輸工具，將具有治療作用的因子靶向所選擇的組織。TfR藥物靶向策略主要是將一種抗腫瘤的物質(zhì)和TfR識別的抗體（或Tf）偶聯(lián)，使藥物能靶向進入到高表達TfR的腫瘤組織[11]。由于TfR高表達于許多腫瘤細(xì)胞，且其表達量較正常組織高出許多倍。通過這種受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用使TfR成為腫瘤治療的新靶點。很多抗腫瘤藥物可以利用各種方式與之發(fā)生偶聯(lián)，例如處于研究中的順鉑、甲氨蝶呤、蓖麻毒素A、阿霉素、正定霉素等，都顯示出較好的效果。通過這種方法，既可以減少抗腫瘤藥物對正常組織的毒副作用，同時還可以使藥物靶向作用于腫瘤組織。

綜上所述，基于TfR的結(jié)構(gòu)及功能使得它有望成為一種靶向藥物和轉(zhuǎn)運治療因子的載體，不但可以減少藥物的毒副作用還可以將藥物有效運輸?shù)讲∽兙植俊５牵绾翁岣逿fR抗體的的靶向精細(xì)程度，充分利用它們的治療潛能是有待深入研究的內(nèi)容。

【參考文獻】

[1]T.A. Hamilton， H.G. Wada， H.H. Sussman， Identification of transferrin receptors on the surface of human cultured cells， Proc. Natl[J]. Acad. Sci. U. S. A. 1979，76： 6406-6410.

[2]C.M. Lawrence， S. Ray， M. Babyonyshev， R. Galluser， D.W. Borhani， S.C. Harrison， Crystal structure of the ectodomain of human transferrin receptor， Science 1999，286：779-782[Z].

[3]H.A. Huebers， E. Csiba， E. Huebers， C.A. Finch， Competitive advantage of diferric transferrin in delivering iron to reticulocytes， Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1983，80：300-304[Z].

[4]H. Kawabata， R.S. Germain， P.T. Vuong， T. Nakamaki， J.W. Said， H.P. Koeffler， Transferrin receptor 2-alpha supports cell growth both in iron-chelated cultured cells and in vivo， J. Biol. Chem. 2000，275：16618-16625[Z].

[5]Trowbridge I S， Lopez F .Monoclonal antibody to transferrin receptor blocks transferrin binding and inhibits human tumor cell growth in vitro [J] . Proc Natl Acad Sci USA ， 1982，79（4）：1175-1179[Z].

[6]H？覿nninen M M， Haapasalo J， Haapasalo H， et al .Expression of iron-relate dgenesin human brain and brain tumors [J]. BMC Neurosci， 2009，10：36.

[7]P.A. DeRusso， C.C. Philpott， K. Iwai， H.S. Mostowski， R.D. Klausner， T.A. Rouault， Expression of a constitutive mutant of iron regulatory protein 1 abolishes iron homeostasis in mammalian cells， J. Biol. Chem. 1995，270：15451-15454[Z].

[8]M. Steiner， Fluorescence microphotometric studies of the transferrin receptor in human erythroid precursor cells， J. Lab Clin. Med. 1980，96：1086-1093[Z].

[9]A.M .Giannetti， P.M. Snow， O. Zak， P. J. Bjorkman， Mechanism for multiplelig and recognition by the human transferring receptor [J]. PLoSBiol， 2005， 1：51.

[10]I.C. Moura， M.N.Centelles， M. Arcos-Fajardo， D. M. Malheiros， J. F. Collawn， M. D. Cooper， R.C. Monteiro ，Identification of the transferrin receptor as anovel immunoglobulin（Ig）A1 receptor and its enhanced expression on mesangial cells in Ig A nephropathy[J]. J .Exp . Med， 2001，194：417.

[11]K.C. Gatter， G. Brown， I.S. Trowbridge， R.E. Woolston， D.Y. Mason， Transferrin receptors in human tissues： their distribution and possible clinical relevance， J. Clin. Pathol. 1983，36：539-545[Z].

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