藥物洗脫支架置入術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成的相關(guān)因素分析：附5例病例報(bào)告

楊 爽，李芝峰

·診治分析·

藥物洗脫支架置入術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成的相關(guān)因素分析：附5例病例報(bào)告

楊 爽，李芝峰

402160重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院心內(nèi)科

【摘要】目的分析藥物洗脫支架置入術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成的相關(guān)因素。方法選取2011年7月—2014年6月于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院接受治療的冠心病患者5例，均在藥物洗脫支架置入術(shù)后出現(xiàn)亞急性支架內(nèi)血栓形成，分析其臨床資料及支架內(nèi)血栓形成的相關(guān)因素。結(jié)果5例患者中入院診斷為心肌梗死4例，不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)1例；心血管危險(xiǎn)因素：原發(fā)性高血壓4例，吸煙2例，2型糖尿病1例，高脂血癥1例；術(shù)后停用抗血小板藥物3例，堅(jiān)持服用2例；猝死1例，好轉(zhuǎn)出院4例。2例患者未行冠狀動(dòng)脈造影，為可能的支架內(nèi)血栓形成；3例患者行冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)原支架置入部位血栓形成，均有缺血表現(xiàn)(胸痛、左心力衰竭)；支架內(nèi)血栓形成時(shí)間為術(shù)后6～22 d。結(jié)論亞急性支架內(nèi)血栓形成與氯吡格雷抵抗、停用抗血小板藥物、心肌梗死有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】冠心病；藥物洗脫支架；血栓形成

楊爽，李芝峰.藥物洗脫支架置入術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成的相關(guān)因素分析：附5例病例報(bào)告[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(5)：74-77.[www.syxnf.net]

Yang S，Li ZF.Related factors of subacute intra-stent thrombosis of postoperative patients treated by drug-eluting stent implantation：five cases reports[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(5)：74-77.

隨著人們生活水平的提高，冠心病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)為冠狀動(dòng)脈病變的常見治療方法，其為微創(chuàng)手術(shù)，具有創(chuàng)傷小、患者痛苦少的優(yōu)點(diǎn)，且治療效果較好。目前，很多醫(yī)院開展了PCI，且隨著其操作技術(shù)的不斷規(guī)范與成熟，由于操作不當(dāng)引起的并發(fā)癥逐漸減少。冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成是PCI術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，若處理不及時(shí)會(huì)造成患者死亡，故其逐漸受到人們的重視。PCI時(shí)采用藥物洗脫支架可抑制平滑肌增生。有研究表明，支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率為1%～5%[1-3]；若支架內(nèi)血栓形成診斷、治療不及時(shí)，會(huì)嚴(yán)重影響患者預(yù)后[4]。本研究旨在分析藥物洗脫支架置入術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成的相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2011年7月—2014年6月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院收治的藥物洗脫支架置入術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成患者5例，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病；其中男3例，女2例；年齡58～83歲，平均年齡(73.8±9.4)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、腎、肺、腦等臟器疾病及感染性疾病患者，1年前行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)患者。

1.2病例簡(jiǎn)介

病例1，患者，男，因廣泛前壁心肌梗死2個(gè)月入院，入院后行冠狀動(dòng)脈造影提示冠狀動(dòng)脈三支病變，前降支近段完全閉塞；與家屬溝通后家屬拒絕行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)，后行藥物洗脫支架置入術(shù)，兩次手術(shù)共置入支架4枚；術(shù)后患者未訴胸痛、胸悶，術(shù)后第6天猝死；藥物洗脫支架置入術(shù)后30 d內(nèi)患者出現(xiàn)不明原因死亡，為可能的支架內(nèi)血栓形成，同時(shí)結(jié)合患者的臨床癥狀及冠狀動(dòng)脈情況證實(shí)，其支架內(nèi)血栓形成原因可能為急性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈多支狹窄的高危病變。

病例2，患者，女，因急性廣泛前壁心肌梗死入院，入院后行冠狀動(dòng)脈造影提示左前降支近段斑塊浸潤(rùn)，近段狹窄率約為95%，前向血流TIMI 3級(jí)；左回旋支近段斑塊浸潤(rùn)，狹窄約為80%，前向血流TIMI 3級(jí)；右冠狀動(dòng)脈中段可見斑塊浸潤(rùn)，狹窄率約30%，前向血流TIMI 3級(jí)；左前降支為此次發(fā)病的血管。分別于左前降支、左回旋支置入藥物洗脫支架；術(shù)后第4天停用阿司匹林、低分子肝素鈣抗凝。第7天患者出現(xiàn)胸痛，持續(xù)30 min，V1～V6導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌鈣蛋白水平高于參考范圍上限值兩倍以上。由于患者年齡較大，家屬拒絕行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)和溶栓治療，采取保守治療。該患者支架置入的對(duì)應(yīng)血管區(qū)域發(fā)生急性心肌梗死，但未經(jīng)造影證實(shí)，為可能的支架內(nèi)血栓形成。

病例3，患者，男，因不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)入院，行冠狀動(dòng)脈造影提示前降支中段狹窄率約為70%，于前降支中段置入藥物洗脫支架1枚；術(shù)后第18天患者出院后自行停用阿司匹林和氯吡格雷，2 d后胸痛再次發(fā)作，行心電圖示Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～V6導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，再次行冠狀動(dòng)脈造影，結(jié)果顯示前降支中段冠狀動(dòng)脈支架置入部位血栓負(fù)荷。患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)有支架內(nèi)血栓形成，臨床表現(xiàn)為靜息時(shí)胸痛，心電圖提示Ⅱ、Ⅲ、aVF、V1～V6導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，為確定的支架內(nèi)血栓形成。

病例4，患者，女，因急性前間壁ST段抬高型心肌梗死入院，行冠狀動(dòng)脈造影提示左主干未見明顯狹窄，前降支中段起始端完全閉塞，前向血流TIMI 0級(jí)；中間支近段狹窄率約為90%，前向血流TIMI 3級(jí)；左回旋支中段斑塊形成，重度狹窄(狹窄率約為60%)，前向血流TIMI 3級(jí)。右冠狀動(dòng)脈中段明顯斑塊浸潤(rùn)，狹窄率約為50%，前向血流TIMI 3級(jí)。于前降支中段和中間支近段各置入藥物洗脫支架1枚；患者術(shù)后好轉(zhuǎn)出院，后停用阿司匹林及氯吡格雷，出院后第3天因出現(xiàn)急性左心力衰竭再次入院，冠狀動(dòng)脈造影提示中間支支架次全閉塞，前向血流TIMI 1級(jí)。患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)有支架內(nèi)血栓形成，合并急性左心力衰竭，為確定的支架內(nèi)血栓形成。

病例5，患者，男，因急性下壁、后壁ST段抬高型心肌梗死入院，行冠狀動(dòng)脈造影提示左主干未見異常，前降支中段斑塊形成，狹窄率約為80%，前向血流TIMI 3級(jí)；左回旋支近段閉塞，前向血流TIMI 0級(jí)；右冠狀動(dòng)脈中段閉塞，前向血流TIMI 0級(jí)；右冠狀動(dòng)脈置入藥物洗脫支架1枚。患者術(shù)后有間斷胸痛癥狀；術(shù)后22 d再次造影發(fā)現(xiàn)右冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成；冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)為確定的支架內(nèi)血栓形成；后行氯吡格雷基因篩查，結(jié)果為該患者CY2P19*2是突變型純合子，CY2P19*3為野生型純合子，建議改用新型抗血小板藥物替格瑞洛、普拉格雷；分析其亞急性支架內(nèi)血栓形成原因?yàn)槁冗粮窭椎挚埂?/p>

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)美國(guó)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)提出的支架內(nèi)血栓形成新定義進(jìn)行診斷，并根據(jù)PCI術(shù)后發(fā)生時(shí)間與支架內(nèi)血栓證據(jù)對(duì)支架內(nèi)血栓進(jìn)行分類[5]。

1.3.1按形成時(shí)間分類(1)急性支架內(nèi)血栓形成：支架置入后24 h內(nèi)形成血栓；(2)亞急性支架內(nèi)血栓形成：支架置入后24 h～30 d形成血栓；(3)晚期支架內(nèi)血栓形成：支架置入后31 d～1年形成血栓；(4)遲發(fā)晚期支架內(nèi)血栓形成：支架置入1年后形成血栓。

1.3.2按支架內(nèi)血栓證據(jù)分類(1)確定的支架內(nèi)血栓形成：①冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的支架內(nèi)血栓形成是指支架近段或遠(yuǎn)段5 mm內(nèi)、支架內(nèi)存在的血栓，且至少滿足以下標(biāo)準(zhǔn)中的1條：有新出現(xiàn)的急性缺血的心電圖改變、靜息狀態(tài)下有急性發(fā)作的缺血癥狀、典型心肌壞死標(biāo)志物升高；②病理檢查證實(shí)的支架內(nèi)血栓形成是指血栓切除術(shù)后獲取的組織經(jīng)檢查為支架內(nèi)近期發(fā)生的血栓或經(jīng)尸檢證實(shí)。(2)可能的支架內(nèi)血栓形成：支架置入30 d內(nèi)不明原因死亡；支架置入對(duì)應(yīng)的血管區(qū)域發(fā)生急性心肌梗死，未經(jīng)過冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)有血栓，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)其他原因。(3)不能排除的支架內(nèi)血栓形成：支架置入30 d后患者不明原因死亡。

1.4觀察指標(biāo)觀察患者臨床資料及支架內(nèi)血栓形成情況。

2結(jié)果

2.1臨床資料5例患者中入院診斷為心肌梗死4例，UAP 1例；心血管危險(xiǎn)因素：原發(fā)性高血壓4例，吸煙2例，2型糖尿病1例，高脂血癥1例；術(shù)后停用抗血小板藥物3例，堅(jiān)持服用2例；猝死1例，好轉(zhuǎn)出院4例，詳見表1。

表1　5例患者的臨床資料

注：UAP=不穩(wěn)定型心絞痛

2.2支架內(nèi)血栓形成情況2例患者未行冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)，為可能的支架內(nèi)血栓形成；3例患者行冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)原支架置入部位血栓形成，均有缺血表現(xiàn)(胸痛、左心力衰竭)，為確定的支架內(nèi)血栓形成；患者發(fā)生支架內(nèi)血栓形成時(shí)間為術(shù)后6～22 d，均為亞急性支架內(nèi)血栓，詳見表2。

3討論

由病例1可知，患者亞急性支架內(nèi)血栓形成原因可能為急性心肌梗死、冠狀動(dòng)脈多支狹窄的高危病變。有研究表明，急性心肌梗死為冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]；急性心肌梗死患者的血液高凝狀態(tài)及缺血再灌注損傷機(jī)制參與了亞急性支架內(nèi)血栓形成。高危疾病(如急性心肌梗死、左心室功能不全、高凝狀態(tài)、糖尿病等)、高危病變(如小血管病變、多支病變、左主干病變、分叉病變、彌漫病變、長(zhǎng)病變等)均會(huì)增加亞急性支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。

由病例2、3、4可知，患者發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓形成的共同原因?yàn)橥Ｓ每寡“逅幬铩⒐蕬?yīng)重視抗血小板藥物的使用；支架為人體的異物，冠狀動(dòng)脈置入支架時(shí)可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜和中層損傷，使血小板黏附及聚集的凝血過程激活，引發(fā)冠狀動(dòng)脈血栓。血栓形成及凝血系統(tǒng)激活的前提和核心是血小板聚集，若無血小板激活則不會(huì)導(dǎo)致血栓的形成，故采用抗血小板藥物治療是預(yù)防亞急性支架內(nèi)血栓形成的關(guān)鍵。對(duì)抗血小板藥物過敏、由于其他原因不能服用抗血小板藥物、抗血小板藥物的用藥時(shí)間或劑量不足等均可能導(dǎo)致亞急性支架內(nèi)血栓形成。有研究表明，支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為過早中斷抗血小板治療、支架總長(zhǎng)度和直接支架置入術(shù)[8]。有研究表明，不充分的抗血小板藥物治療是藥物洗脫支架術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成最主要的原因[9]。有研究表明，服用雙聯(lián)抗血小板藥物治療時(shí)，亞急性支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率為0.5%～1.9%，藥物洗脫支架置入術(shù)后亞急性支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率<1%[10]。

由病例5可知，患者行氯吡格雷基因篩查證實(shí)為CY2P19*2是突變型純合子，CY2P19*3為野生型純合子，其亞急性支架內(nèi)血栓形成原因?yàn)槁冗粮窭椎挚埂Ｂ冗粮窭椎挚故侵嘎冗粮窭自谘“骞δ茉囼?yàn)中未達(dá)到預(yù)期的抗血小板作用。心血管不良事件是指患者服用了氯吡格雷后1年內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)血栓、心源性猝死、非致死性心肌梗死或卒中等。有研究表明，氯吡格雷抵抗是冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。Wallenti等[12]研究表明，替格瑞洛和氯吡格雷用于治療急性冠脈綜合征，前者能明顯降低支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率；O′Donoghue等[13]學(xué)者提出，普拉格雷可將支架內(nèi)血栓形成率降低52%。有研究表明，有無功能性CYP2C19(*2、*3、*4或*5)基因個(gè)體的心血管不良事件發(fā)生率約為21.5%，無此基因個(gè)體的心血管不良事件發(fā)生率約為13.3%；與無此基因個(gè)體相比，有兩個(gè)無功能性CYP2C19基因個(gè)體的心血管不良事件發(fā)生率增加約3.58倍[14]。CYP2C19基因多態(tài)性在不同民族的分布有所不同，且對(duì)藥物代謝強(qiáng)度及血藥濃度有直接的影響，PCI術(shù)后患者的心血管不良事件發(fā)生率與其密切相關(guān)，故了解不同區(qū)域的不同民族人群該基因型的分布可指導(dǎo)醫(yī)生合理用藥。

表2　5例患者支架內(nèi)血栓形成情況

目前，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究已證實(shí)冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)血栓形成是由多種因素共同作用導(dǎo)致的[15]。本研究?jī)H從抗血小板治療的中斷或氯吡格雷抵抗、臨床特點(diǎn)方面進(jìn)行分析及闡述，不能排除是否存在其他的因素，如支架本身或介入操作方法等。冠狀動(dòng)脈支架為外源性的金屬異物，會(huì)導(dǎo)致血栓形成，對(duì)金屬裸支架和藥物涂層支架進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)后者能有效抑制內(nèi)膜增生，同時(shí)使內(nèi)皮化延遲。有研究對(duì)藥物洗脫支架冠狀動(dòng)脈置入30 d后死亡的患者進(jìn)行了尸檢，證實(shí)藥物洗脫支架置入術(shù)后可延遲內(nèi)皮化[16]。另外，內(nèi)皮的修復(fù)不完整及支架本身的相容性也可誘發(fā)血液的高凝狀態(tài)，其均可促進(jìn)血栓的形成[17]。冠狀動(dòng)脈造影不能很好地評(píng)估支架本身與血管貼壁情況，支架貼壁不良問題常被忽略，故運(yùn)用血管內(nèi)超聲并選擇合適的支架和支架的膨脹效果是目前判斷支架是否貼壁良好的重要標(biāo)準(zhǔn)。但本院目前尚未開展血管內(nèi)超聲，是否存在貼壁不良無法判斷。

亞急性支架內(nèi)血栓形成應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)重視圍術(shù)期抗血栓治療，應(yīng)注意是否有抗血小板藥物的抵抗現(xiàn)象；(2)支架貼壁不良、混用不同類型的支架、多支架置入、長(zhǎng)病變、無高壓后擴(kuò)張、分叉病變等皆為血栓形成的危險(xiǎn)因素，PCI術(shù)中需要選擇大小合適的冠狀動(dòng)脈支架，高壓后擴(kuò)張需在不破壞支架結(jié)構(gòu)的前提下進(jìn)行；在血管內(nèi)超聲的指導(dǎo)下讓支架完全貼壁；復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病變患者可行CABG；(3)PCI術(shù)后醫(yī)護(hù)人員應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，確保該患者能按時(shí)服用雙聯(lián)抗血小板藥物，盡量降低支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，亞急性支架內(nèi)血栓形成與氯吡格雷抵抗、停用抗血小板藥物、心肌梗死有關(guān)，早期治療患者預(yù)后良好，正確使用抗血小板藥物在預(yù)防支架內(nèi)血栓形成中具有重要意義。

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(本文編輯：李潔晨)

Related Factors of Subacute Intra-stent Thrombosis of Postoperative Patients Treated by Drug-eluting Stent Implantation：Five Cases Reports

YANGShuang，LIZhi-feng.

DepartmentofCardiology，YongchuanHospitalAffiliatedtoChongqingMedicalUniversity，Chongqing402160，China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the related factors of subacute intra-stent thrombosis of postoperative patients treated by drug-eluting stent implantation.MethodsA total of 5 patients with coronary heart disease were selected in Yongchuan Hospital Affiliated to Chongqing Medical University from July 2011 to June 2014，all of them occurred subacute intra-stent thrombosis after drug-eluting stent implantation，their clinical data and related factors of subacute intra-stent thrombosis were analyzed.ResultsOf the 5 cases，4 cases diagnosed as myocardial infarction，other one case diagnosed as unstable angina pectoris；cardiovascular risk factors：4 cases with essential hypertension，2 cases with smoking，1 case with type 2 diabetes mellitus，1 case with hyperlipidaemia；3 cases stopped using antiplatelet drugs after surgery，2 cases stick to using antiplatelet drugs after surgery；clinical outcome：1 case occurred sudden death，4 cases discharged with improvement.Of the 5 cases，2 cases did not receive coronary angiography and suspected as intra-stent thrombosis；3 cases received coronary angiography and confirmed as coronary angiography，all of them occurred ischemia performance(such as chest pain and left heart failure)；the subacute intra-stent thrombosis occurred after 6 to 22 days of drug-eluting stent implantation.ConclusionSubacute intra-stent thrombosis is related with clopidogrel resistance，discontinuation of antiplatelet drugs and myocardial infarction.

【Key words】Coronary disease;Drug-eluting stents;Thrombosis

通信作者：李芝峰，402160重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院心內(nèi)科；E-mail：Lzf56888@163.com

【中圖分類號(hào)】R 541.4

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.05.019

(收稿日期：2016-01-09；修回日期：2016-04-18)