人參皂苷對(duì)波動(dòng)性高糖大鼠氧化應(yīng)激及血管病變的影響*

金若晨　黃琦（.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江　杭州　30053；2.浙江省中醫(yī)院，浙江　杭州　30000）

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人參皂苷對(duì)波動(dòng)性高糖大鼠氧化應(yīng)激及血管病變的影響*

金若晨1黃琦2△
（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州310053；2.浙江省中醫(yī)院，浙江杭州310000）

【摘要】目的觀察人參皂苷對(duì)波動(dòng)性高糖大鼠氧化應(yīng)激及血管病變的影響。方法將48只雄性SD大鼠隨機(jī)分成正常對(duì)照組8例和糖尿病模型組40例。高脂飼料喂養(yǎng)糖尿病模型組大鼠2周后用小劑量鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)建立糖尿病大鼠模型，之后隨機(jī)分為穩(wěn)定高糖組（n=8）和波動(dòng)性高糖組（n=32），波動(dòng)性高糖組錯(cuò)時(shí)注射葡萄糖、胰島素制備血糖波動(dòng)大鼠模型。2周后，將波動(dòng)性高糖組隨機(jī)分為中藥低劑量組［人參皂苷14 mg/（kg·d）］，中藥中劑量組［人參皂苷28 mg/（kg·d）］，中藥高劑量組［人參皂苷56 mg/（kg·d）］及波動(dòng)性高糖模型組。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后測(cè)定大鼠血清一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）濃度并取腎臟及主動(dòng)脈組織并做常規(guī)病理。結(jié)果1）與正常對(duì)照組相比，穩(wěn)定高糖組及波動(dòng)性高糖模型組血清NO、NOS、GSH-Px濃度均明顯增加（P＜0.05）；與穩(wěn)定高糖組比較，波動(dòng)性高糖模型組NO、NOS、GSH-Px濃度明顯增加（P＜0.05）；與波動(dòng)性高糖模型相比，中藥各劑量組NO、NOS濃度均有明顯下降，GSH-Px濃度均有明顯上升（P＜0.05）；與中藥低劑量組相比，中藥中、高劑量組有降低NO、NOS濃度，升高GSH-Px濃度的趨勢(shì)（P＜0.05）；與中藥中劑量組相比，中藥高劑量組有降低NO、NOS濃度，升高GSH-Px濃度的趨勢(shì)（P＜0.05）。2）與正常對(duì)照組相比，穩(wěn)定高糖組及波動(dòng)性高糖模型組主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)一定程度的紊亂與損傷，腎小球體積不同程度的增大變形。結(jié)論人參皂苷可降低波動(dòng)性高血糖大鼠NO、NOS水平，升高GSH-Px水平，減輕血管病變情況，因此，人參皂苷可能降低波動(dòng)性高血糖大鼠機(jī)體的氧化應(yīng)激水平，提高抗氧化的能力，對(duì)波動(dòng)性高血糖所導(dǎo)致的血管病變有一定的保護(hù)作用。

【關(guān)鍵詞】人參皂苷波動(dòng)性高糖大鼠氧化應(yīng)激血管病變

糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展一直是糖尿病患者致殘致死的首要原因［1］，嚴(yán)重威脅到人類(lèi)的健康，大量研究表明糖尿病血管病變與內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激密切相關(guān)。近年研究顯示，血糖水平不穩(wěn)定對(duì)血管內(nèi)皮功能的損害較持續(xù)性高糖更嚴(yán)重［2-5］。目前，波動(dòng)性高血糖致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚未清楚，其中氧化應(yīng)激被認(rèn)為發(fā)揮了重要作用。因此，運(yùn)用抗氧化應(yīng)激來(lái)防治糖尿病血管病變已成為當(dāng)今一大研究熱點(diǎn)。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在抗氧化治療糖尿病及其血管病變中有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，人參的提取物人參皂苷具有較強(qiáng)的抗氧化和自由基清除能力［6-7］，本研究從氧化應(yīng)激角度入手，觀察人參皂苷對(duì)波動(dòng)性高血糖大鼠氧化應(yīng)激水平及血管病變的影響。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物6～8周齡雄性SPF級(jí)SD大鼠48只，體質(zhì)量160～180 g，由上海西普爾必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供［SCXK（滬）2008-0016］。溫度（20±2）℃，相對(duì)濕度50%～60%，光照12 h明暗交替，飼養(yǎng)于浙江中醫(yī)藥大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中心，動(dòng)物合格證號(hào):SYXK（浙）2008-0115。

1.2儀器與試劑超短效胰島素諾和銳（丹麥諾和銳）；鏈脲佐菌素；血糖試紙及血糖儀（德國(guó)羅氏）。自制高脂飼料:蔗糖10%、蛋黃10%、豬油10%、膽固醇0.5%、基礎(chǔ)飼料69.5%。人參皂苷粉末（由浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究室提供）；一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.3模型制備1）將48只雄性SD大鼠隨機(jī)分成正常對(duì)照組8只和糖尿病模型組40只。普通飼料喂養(yǎng)正常對(duì)照組，高脂飼料喂養(yǎng)糖尿病模型組大鼠組。2周后所有大鼠禁食不禁水16 h，糖尿病模型組予小劑量鏈脲佐菌素（STZ）35 mg/kg腹腔注射誘導(dǎo)建立糖尿病大鼠模型，造模1周后，禁食不禁水16 h，測(cè)空腹血糖為15～20 mmol/L為模型制作成功。2）正常對(duì)照組給予腹腔注射生理鹽水0.375 g/（kg·d）作為對(duì)照。將成模大鼠進(jìn)行2次造模，隨機(jī)分為穩(wěn)定高糖組8只和波動(dòng)性高糖組32只。穩(wěn)定高糖組定時(shí)給予腹腔注射250 g/L葡萄糖溶液0.375 g/（kg·d）。波動(dòng)性高糖組定時(shí)給予腹腔注射250 g/L葡萄糖溶液0.375 s/（kg·d），錯(cuò)時(shí)30 min后給予腹腔注射超短效胰島素類(lèi)似物諾和銳，造成1 d中血糖值大幅度波動(dòng)模型，使其血糖值在高血糖和低血糖間反復(fù)漂移，注射后30 min測(cè)血糖，波動(dòng)幅度（AGE）＞1SD為有效波動(dòng)，連續(xù)6周。

1.4給藥方法制做波動(dòng)模型2周后，將波動(dòng)性高糖組隨機(jī)分為4組，分別是中藥高劑量組予人參皂苷56 mg/（kg·d），中藥中劑量組予人參皂苷28 mg/（kg·d），中藥低劑量組予人參皂苷14 mg/（kg·d），波動(dòng)性高糖模型組予等量生理鹽水。

1.5標(biāo)本采集與檢測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后所有大鼠禁食不禁水12 h，予10%水合氯醛1 mL/kg腹腔注射麻醉，腹主動(dòng)脈取血，離心取上清液保存；處死大鼠后取部分腎臟及主動(dòng)脈組織，以10%中性甲醛液固定，行HE染色。測(cè)定所有大鼠血清NO、NOS、GSH-Px濃度；并做常規(guī)病理。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以表示，組間比較用單因素方差分析，兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組大鼠一般情況比較見(jiàn)表1。造模后穩(wěn)定高糖組大鼠精神萎靡，行動(dòng)遲緩，對(duì)外界反應(yīng)遲鈍，毛色無(wú)光澤，易臟，進(jìn)食減少，飲水量、尿量增加，尿液腥臊味加重，多數(shù)大鼠體質(zhì)量明顯降低，波動(dòng)性高糖模型組較穩(wěn)定高糖組癥狀更明顯。中藥各劑量組大鼠精神明顯好轉(zhuǎn)，活動(dòng)力較強(qiáng)，反應(yīng)較靈敏，毛色較光澤，尿液腥臊味減輕，體質(zhì)量較穩(wěn)定高糖組和波動(dòng)性高糖模型組兩模型組亦明顯增加。

表1　各組大鼠體質(zhì)量比較

表1　各組大鼠體質(zhì)量比較

與正常對(duì)照組比較，*P＜0.05；與穩(wěn)定高糖組比較，#P＜0.05；與波動(dòng)性高糖模型組比較，▲P＜0.05。下同。

組別　n　造模8周后正常對(duì)照組　8　405.88±26.21穩(wěn)定高糖組　8　312.50±21.75*波動(dòng)性高糖模型組　8　296.04±20.26*#實(shí)驗(yàn)前　STZ注射時(shí)192.75±7.46　327.41±11.35 193.08±11.31 323.25±17.99*193.88±7.95　328.88±12.65*中藥低劑量組　8　336.13±29.55▲193.36±10.05 320.15±17.29*中藥中劑量組　8　194.13±6.47 317.63±17.95*358.53±22.57▲中藥高劑量組　8　195.63±8.99 312.50±9.21*371.13±29.11▲

2.2各組大鼠血清NO、NOS、GSH-Px水平比較見(jiàn)表2。與正常對(duì)照組相比，穩(wěn)定高糖組及波動(dòng)性高糖模型組血清NO、NOS、GSH-Px濃度均明顯增加（P＜0.05）；與穩(wěn)定高糖組比較，波動(dòng)性高糖模型組NO、NOS、GSH-Px濃度明顯增加（P＜0.05）；與波動(dòng)性高糖模型組相比，中藥各劑量組NO、NOS濃度有明顯下降，GSH-Px濃度有明顯上升（P＜0.05）；與中藥低劑量組相比，中藥中劑量組和中藥高劑量組有減少NO、NOS濃度，升高GSH-Px濃度的趨勢(shì)（P＜0.05）；與中藥中劑量組相比，中藥高劑量組有減少NO、NOS濃度，升高GSH-PX濃度的趨勢(shì)（P＜0.05）。

表2　各組大鼠血清NO、NOS、GSH-Px指標(biāo)的變化

表2　各組大鼠血清NO、NOS、GSH-Px指標(biāo)的變化

與中藥低劑量組比較，△P＜0.05；與中藥中劑量組比較，●P＜0.05。

組別　n　GSH-Px（μmol/L）正常對(duì)照組　8　1045.28±29.27穩(wěn)定高糖組　8　1164.35±22.59*波動(dòng)性高糖模型組　8　1182.85±9.65*#NO（μmol/L）　NOS（U/L）32.60±6.04　22.91±1.52 40.08±7.12*　25.15±1.82*42.29±5.60*#　26.04±1.67*#中藥低劑量組　8　1203.18±25.32▲37.89±6.40▲　22.90±1.52▲中藥中劑量組　8　37.62±6.27▲△22.14±1.48▲△1216.65±12.36▲△中藥高劑量組　8　35.58±4.89▲△●21.46±0.86▲△●1251.66±15.90▲△●

2.3光鏡下各組大鼠腎臟及主動(dòng)脈組織結(jié)構(gòu)比較正常對(duì)照組腎小球及腎小管結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯病變，穩(wěn)定高糖組腎小球細(xì)胞輕度增多，體積增大；波動(dòng)性高糖模型組腎小球毛細(xì)血管球萎縮，球囊增大，分葉明顯，腎小管結(jié)構(gòu)紊亂；中藥低劑量組、中藥中劑量組、中藥高劑量組腎小球細(xì)胞增多，球囊增大，病變程度較輕，且濃度越高，病變程度越輕（圖1）。光鏡下所見(jiàn)，正常對(duì)照組主動(dòng)脈結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯病變，穩(wěn)定高糖組及波動(dòng)性高糖模型組主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞較正常對(duì)照組出現(xiàn)一定程度的紊亂與損傷，中藥低劑量組、中藥中劑量組、中藥高劑量組病變程度較輕，3組間無(wú)明顯差異（圖2）。

3　討論

糖尿病血管病變是一緩慢進(jìn)展的過(guò)程，內(nèi)皮細(xì)胞損傷是其早期的病理生理過(guò)程和始動(dòng)因素，其與高血糖狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激密切相關(guān)。糖尿病患者血糖波動(dòng)性的增加進(jìn)一步加劇了血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和糖尿病慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。如何在控制糖尿病患者血糖的同時(shí)，控制糖尿病患者的血糖波動(dòng)已經(jīng)成為糖尿病血管并發(fā)癥防治領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前對(duì)于波動(dòng)性高濃度葡萄糖的損傷較持續(xù)性高血糖更為嚴(yán)重的機(jī)制尚不清楚。有體外實(shí)驗(yàn)研究表明氧化應(yīng)激增強(qiáng)在其中發(fā)揮有重要的作用［8］。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)人參皂苷對(duì)波動(dòng)性高血糖大鼠模型的干預(yù)，進(jìn)行進(jìn)一步的研究，得到與了體外實(shí)驗(yàn)相似的結(jié)果。

圖1　光鏡下各組大鼠腎臟組織結(jié)構(gòu)比較（HE染色，200倍）

圖2　光鏡下各組大鼠主動(dòng)脈組織結(jié)構(gòu)比較（HE染色，200倍）

氧化應(yīng)激是指機(jī)體組織或細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增加和（或）消除能力降低，導(dǎo)致活性氧（ROS）家族在機(jī)體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)蓄積而引起的氧化損傷。NO與活性氧關(guān)系密切，氧化應(yīng)激的狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)合成過(guò)多的NO與氧自由基生成羥自由基和過(guò)氧硝基陰離子，是強(qiáng)大的有毒氧化劑，對(duì)線(xiàn)粒體功能和DNA合成有嚴(yán)重的毒性作用，可引起細(xì)胞損傷［9］。同時(shí)，機(jī)體內(nèi)抗氧化防御體系被激活，其中廣泛存在著有一種重要的抗氧酶——GSH-Px。它能消除ROS，使有毒的過(guò)氧化物還原成無(wú)毒的羥基化合物，同時(shí)促進(jìn)HO的分解，從而保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及功能不受過(guò)氧化物的干擾及損害，為機(jī)體中清除過(guò)氧化氫和其他有機(jī)過(guò)氧化物的脫毒酶［10］。GSH-Px因其活性反映了機(jī)體清除自由基的能力，因此常被用作反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平的指標(biāo)［11］。本實(shí)驗(yàn)中，高血糖大鼠組血清NO、NOS、GSH-Px濃度均較正常組有所增加，主動(dòng)脈及腎臟組織較正常組有明顯的病理改變，波動(dòng)性高血糖大鼠組上述指標(biāo)濃度的增加及病理改變更為明顯，說(shuō)明波動(dòng)性高血糖大鼠機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增高，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致主動(dòng)脈及腎臟組織的病變。

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，認(rèn)為其病機(jī)陰津虧虛，燥熱偏勝，故以清熱潤(rùn)燥、養(yǎng)陰生津?yàn)橹饕委煼椒āＱ芯勘砻鳎兴幱兄委熖悄虿〖捌洳l(fā)癥的作用［12］，人參作為補(bǔ)虛中藥的第一要藥，治療“消渴”早有記載。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人參具有大補(bǔ)元?dú)狻⑸蛑箍省⒎稣瘫镜裙πВF(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)人參皂苷具有較強(qiáng)的抗氧化和自由基清除能力［6-7］，臨床研究亦證實(shí)其在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面具有確切的臨床療效［13-17］。本實(shí)驗(yàn)表明不同濃度人參皂苷治療組均可不同程度地減少NO、NOS，升高GSH-Px水平，且濃度越高，上述指標(biāo)變化越大。大鼠主動(dòng)脈及腎臟組織病理結(jié)果顯示人參皂苷各組在形態(tài)學(xué)上均有所改善，濃度越高，效果越顯著。

綜上所述，人參皂苷可降低波動(dòng)性高血糖大鼠NO、NOS水平，升高GSH-Px水平，抑制氧化應(yīng)激，提高機(jī)體抗氧化的能力，對(duì)波動(dòng)性高血糖導(dǎo)致的大血管及微血管病變有一定的保護(hù)作用。

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·研究報(bào)告·

Effects of Ginsenoside on Oxidative Stress Level and Vascular Disease in High Blood-glucose Fluctuation State of Diabetic Rats

JIN Ruochen，HUANG Qi.Zhejiang College of Traditional Chinese Medicine，Zhe-jiang，Hangzhou 310053，China；Zhejiang Provincial Hospital of TCM，zhengjiang，Hangzhou 310000，China.

【Abstract】Objective: To observe the effects of ginsenoside on oxidative stress level and vascular disease in high blood glucose fluctuation state of diabetic rats.Methods: Forty eight male Sprague Dawley（SD）rats were randomly divided into the normal group（group N，n=8）and diabetic model group（n=40）.The diabetic rat model was established with injection of a small dose of streptozotoein（STZ）after feeding them with high fat diet for 2 weeks，and then were randomly divided into the sustained high glucose diabetic rat model group（group S，n = 8）and the high blood glucose fluctuation rat model group（group F，n=32）.The model of high blood glucose fluctuation rat were developed with alternative intraperitoneal injection of insulin and glucose.Successfully-established model rats were randomly divided into four groups: low［14 mg/（kg·d），group FL］，middle［28 mg/（kg·d），group FM］，high［56 mg/（kg·d），group FH］dosage of ginseng treatment group and control group（group FO）.After 8 weeks，NO，NOS and GSH-Px were measured and vascular disease of aorta and kidney were observed.Results: 1）Compared with group N，levels of NO，NOS and GSH-Px in S and FO groups increased significantly（P＜0.05）；compared with group S，levels of NO，NOS and GSH-Px in group FO increased significantly（P＜0.05）；compared with group FO，levels of NO and NOS in ginseng treatment groups decreased significantly（P＜0.05）；level of GSH-Px increased significantly（P＜0.05）；compared with group FL，levels of NO and NOS in FM and FH groups decreased significantly（P＜0.05）；levels of GSH-Px increased significantly（P＜0.05）；compared with group FM，levels of NO，NOS in FH group were decreased significantly（P＜0.05）；level of GSH-PX was increased significantly（P＜0.05）.2）Compared with group N，aortic endothelia cells were disordered and glomenrulus were enlarged and deformed，compared with group FO，morphology changes were improved in ginseng treatment groups.Conclusion: Certain anti-oxidative capability is shown to restrain oxidative stress in ginsenoside，which can play a critical role in treating vascular disease caused by high blood-glucose fluctuation.

【Key words】Ginsenoside，High blood；Glucose fluctuation rat，Oxidative stress，Vascular disease

中圖分類(lèi)號(hào):R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1004-745X（2016）01-0064-04

doi:10.3969/j.issn.1004-745X.2016.01.022

*基金項(xiàng)目：浙江省中醫(yī)藥管理局項(xiàng)目（2014ZA045）

通信作者△（電子郵箱：695308609@qq.com）

收稿日期（2015-07-28）