芳香化酶抑制劑治療子宮內膜異位癥及子宮肌瘤的臨床應用*

何云　史登玉　魯霞

(1.十堰市西苑醫院, 湖北 十堰 442004;2.十堰市武當山旅游經濟特區醫院,湖北 十堰 442714; 3.十堰市鐵路醫院, 湖北 十堰 442700)

·論著·

芳香化酶抑制劑治療子宮內膜異位癥及子宮肌瘤的臨床應用*

何云1史登玉2魯霞3

(1.十堰市西苑醫院, 湖北 十堰 442004;2.十堰市武當山旅游經濟特區醫院,湖北 十堰 442714; 3.十堰市鐵路醫院, 湖北 十堰 442700)

【摘要】目的研究婦科內分泌治療中芳香化酶抑制劑的臨床應用價值。方法選擇2013年5月至2015年5月收住我院婦科內分泌患者87例作為研究對象，將患者分為A、B、C三組，分別為25例、30例、32例，A組患者應用來曲唑進行治療，B組患者應用阿那曲唑進行治療，C組患者應用依西美坦進行治療，觀察三組患者的不良反應和機體內血清雌二醇的抑制情況，對芳香化酶抑制劑的治療效果進行觀察。結果A組、B組、C組治療總有效率數據差異較小，無統計學意義(P>0.05)；A組、B組、C組患者治療前體內雌二醇水平差異不明顯，無統計學意義(P>0.05)；A組、B組、C組治療后體內雌二醇水平顯著降低，有統計學意義(P<0.05)；治療后，A組患者血清雌二醇抑制率高于B組、C組，數據差異較大，有統計學意義(P<0.05)；治療后，A組患者有效抑制率高于B組、C組要，數據差異較大，有統計學意義(P<0.05)；治療后，B組與C組患者的血清雌二醇抑制率、有效抑制率數據差異不明顯，無統計學意義(P>0.05)；三組患者經過藥物治療后均無較嚴重的藥物不良反應，患者出現的不良反應主要有體重增加、潮熱、胃部不適，其中，A組患者出現不良反應的情況比較明顯；與B組、C組比較，A組患者體重增加的患者情況顯著，數據之間存在較大的差異，有統計學意義(P<0.05)。結論在子宮內膜異位癥及子宮肌瘤的治療中，芳香化酶抑制劑的治療效果較理想，具有較高的臨床應用價值。

【關鍵詞】芳香化酶抑制劑；婦科；內分泌；效果

婦科內分泌疾病是臨床常見的疾病，其涉及的范圍有病理、生理、神經科、婦產科等多個方面，內分泌系統出現紊亂，患者就會產生各種疾病，如子宮內膜異位、痛經、月經不調、卵巢早衰、不孕等疾病，且患者的全身系統功能會受到一定的影響，進而引發較為嚴重的后果[1]。且婦女體內內分泌失調會引發乳房脹痛、乳腺增生等疾病，乳腺癌的發生也與內分泌失調有關，嚴重威脅著患者的身體健康，對患者的生活產生了嚴重影響[2]。以往治療婦科內分泌疾病主要使用米非司酮藥物進行治療，該藥物能夠在一定范圍內緩解患者的臨床癥狀，但是藥效持續時間并不常，患者的病情只能得到暫時性的控制，臨床療效并不理想[3]。而第三代芳香化酶抑制劑對患者的療效較好，為婦科內分泌疾病的治療提供了突破口，該抑制劑是細胞色素P450酶復合物，藥物的耐受性較強，主要包括依西美坦、來曲唑和阿那曲唑，能夠對磁性激素的形成產生抑制作用，促進患者排卵，緩解患者內分泌失調的情況，可有效治療治療乳腺癌、子宮肌瘤等婦科疾病[4]。現對婦科內分泌治療中芳香化酶抑制劑的臨床應用價值進行探討，對我院2013年5月至2015年5月接收的婦科內分泌患者87例進行研究，取得了滿意效果，現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇我院2013年5月至2015年5月接收的婦科內分泌患者87例作為研究對象，所有患者均簽署《知情同意書》。將患者分為三組，A組25例，B組30例，C組32例，在A組中，年齡21～51歲，平均年齡(41.38±8.19)歲，19例為子宮內膜異位癥，6例為子宮肌瘤。B組中，年齡20～52歲，平均年齡(40.27±7.89)歲，18例為子宮內膜異位癥，12例為子宮肌瘤。C組中，年齡20～53歲，平均年齡(41.56±8.01)歲，20例為子宮內膜異位癥，12例為子宮肌瘤。三組患者治療前雌二醇水平、病情、年齡等基礎資料差別較小，P>0.05，無統計學意義。

1.2方法對所有患者進行尿常規、血常規檢查，并使用B超對所有患者的臨床癥狀和病情的發展情況進行觀察，并根據患者的實際病情對三組患者分別進行治療，其中，A組患者應用來曲唑進行治療，每天口服來曲唑藥物1次，每次2.5mg。B組患者應用阿那曲唑進行治療，每天口服阿那曲唑1次，每次1mg。C組患者應用依西美坦進行治療，每天飯后口服依西美坦1次，每次25mg。7天為1個療程，連續治療6個療程。對所有患者進行隨訪觀察，持續時間為6～20個月。

1.3判斷標準對三組患者的療效、不良反應已經藥物抑制血清雌二醇的情況進行觀察。將治療效果分為四類，無效：患者的臨床癥狀仍較顯著，甚至情況愈加嚴重。有效：患者生命周期有一定的延長，臨床癥狀有所改善，受孕時間超過24個月，子宮內膜異位癥有所緩解，子宮肌瘤體積變小。顯效：患者生命周期明顯延長，臨床癥狀得到較明顯的改善，受孕時間6～12個月，子宮內膜異位癥基本消失，子宮肌瘤體積明顯變小。治愈：患者的生命周期顯著延長，臨床癥狀消失，受孕6個月內，子宮內膜異位癥消失，子宮肌瘤消失。晚期乳腺癌患者第6周機體內雌二醇水平使用化學發光法進行確定，使用雌二醇抑制率=100%×(治療前濃度-治療后濃度)/治療前濃度公式對抑制率進行計算。

1.4統計學方法將上述數據收集完整，并使用統計學軟件SPSS18.0對數據進行分析，計數資料使用卡方進行檢驗，計量資料使用均數±標準差表示，使用F檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1治療效果比較A組治療總有效率為92.00%，B組治療總有效率為93.33%，C組治療總有效率為93.75%，三組差異不大，P>0.05，無統計學意義，見表1。

表1　三組治療總有效率比較[n(×10-2)]

2.2血清雌二醇抑制情況比較治療前，A組、B組、C組患者體內雌二醇水平差異不大，P>0.05，無統計學意義。A組、B組、C組治療后體內雌二醇水平顯著降低，P<0.05，有統計學意義。A組患者治療后血清雌二醇抑制率比B組、C組要高，差異明顯，P<0.05，有統計學意義。A組患者治療后有效抑制率比B組、C組要高，差異明顯，P<0.05，有統計學意義。B組患者治療后血清雌二醇抑制率和有效抑制率與C組差異不大，P>0.05，無統計學意義，見表2。

表2三組患者血清雌二醇抑制率和有效抑制率比較

Table 2Comparison of serum estradiol inhibition rate and effective inhibition rate of the three groups

組別n治療前(pg/ml)治療后(pg/ml)抑制率(×10-2)有效抑制率[n(×10-2)]A組2527.89±5.2716.26±3.2738.63±12.0215(60.00)B組3027.31±4.5919.03±3.2925.89±5.7616(53.33)C組3228.01±4.5219.29±4.3726.58±6.4114(43.75)F0.561.381.571.29P>0.05<0.05<0.05<0.05

2.3藥物不良反應比較三組患者經過藥物治療后均無顯著的藥物不良反應，主要出現體重增加、潮熱、胃部不適的不良反應，A組患者出現不良反應的情況比較明顯。A組患者體重增加的患者情況與B組、C組比較，存在較大的差異，P<0.05，有統計學意義，見表3。

表3　三組患者不良藥物反應情況比較[n(×10-2)]

注：①表示與A組比較

3討論

隨著社會的發展，人們的生活壓力逐漸增加，而多囊多囊卵巢綜合征、子宮內膜異位癥、子宮肌瘤、乳腺癌等疾病對女性的生活產生了嚴重影響。這些疾病與內分泌系統失常有密切關系，均屬于婦科內分泌疾病。目前，臨床上多使用芳香化酶抑制劑對婦科內分泌疾病進行治療，取得的效果較好，獲得了廣大醫生和患者的認可[5]。

3.1芳香化酶抑制劑的作用在本次研究中，分別使用來曲唑、阿那曲唑以及依西美坦進行治療的患者所獲得的總有效率均在90%以上，差異不大，無統計學意義(P>0.05)。可見第三代芳香化酶抑制劑治療子宮內膜異位癥及子宮肌瘤的臨床效果較好，能夠有效緩解患者的臨床癥狀，幫助患者恢復。芳香化酶抑制劑能夠對睪酮、雄烯二酮轉變為雌性激素的過程產生催化作用，對雌激素生物合成過程有著重要影響[6]。芳香化酶抑制劑是CYP19基因的產物，醫學界已經對其進行了較長時間的研究，研發出了第一代和第二代芳香化酶，目前，在臨床上，主要應用第三代芳香化酶抑制劑對婦科內分泌疾病進行治療[7]。第三代芳香化酶抑制劑根據其作用機制可分為滅活劑和競爭性抑制劑，依西美坦為滅活劑，阿那曲唑、來曲唑為競爭性抑制劑。滅活劑直接與芳香化酶酶活性位點進行共價結合，使酶失活，且此過程不可逆。競爭性抑制劑能夠與芳香化酶活性位點進行結合，使機體內雌二醇的合成過程受到抑制，進而降低雌二醇水平，該作用過程可逆，且此種第三代芳香化酶抑制劑的作用效果明顯比第一代氨魯米特要強，使用的阿那曲唑、來曲唑的量較少，患者服用該藥物后，機體能夠完全吸收該藥物，藥物的半衰期并不長，為30～60小時，可由肝臟清除[8]。目前，在臨床上，主要應用第三代芳香化酶抑制劑對婦科內分泌疾病進行治療，且在絕經后乳腺癌中的應用范圍較廣[9]。

3.2芳香化酶抑制劑能夠有效治療子宮內膜異位癥在本次研究中，治療前，三組患者體內雌二醇水平的差異并不大，無統計學意義(P>0.05)，但是使用芳香化酶抑制劑治療后，A組、B組、C組治療后體內雌二醇水平顯著降低，有統計學意義(P<0.05)，且治療后，A組患者血清雌二醇抑制率高于B組、C組，數據差異較大，有統計學意義(P<0.05)；治療后，A組患者有效抑制率高于B組、C組要，數據差異較大，有統計學意義(P<0.05)；治療后，B組與C組患者的血清雌二醇抑制率、有效抑制率數據差異不明顯，無統計學意義(P>0.05)。可見，芳香化酶抑制劑能夠有效降低子宮內膜異位癥及子宮肌瘤患者機體內雌二醇的水平。

芳香化酶抑制劑對睪酮、雄烯二酮轉為雌性激素的過程產生影響，子宮內膜異位癥屬于雌激素依賴性疾病，可以使用該藥物進行治療[10]。使用芳香化酶抑制劑治療子宮內膜異位癥的機制主要是：①芳香化酶抑制劑對雌激素的生成進行有效抑制，使與雌激素有關的疾病得到治療，而子宮內膜異位癥與雌激素緊密相關，其作用過程為：芳香化酶抑制劑對雌激素的合成過程進行抑制，雌激素可以由脂肪、骨、胎盤、乳腺等物質合成，而在促性腺激素釋放激素激動劑抑制卵巢分泌雌激素的同時，子宮內膜異位組織仍然可以分泌雌激素，這些激素具有較強的生物學效應，且性腺外合成C19甾重化合物的能力不足，使得雌激素必須由循環過程中的C19甾體化合物來形成，在此情況下，使用芳香化酶抑制劑能夠有效抑制雌激素的合成過程；芳香化酶抑制劑能夠對病灶位置的雌激素合成進行阻斷，該病灶位置的17β-羥基類固醇脫氫酶、芳香化酶，環氧合酶-2與雌激素之間相互作用而合成雄激素，使得該部位雌激素的合成受到阻斷[11]。②芳香化酶抑制劑能夠直接對子宮內膜組織產生作用，使子宮內膜上皮組織生長受到抑制，上皮組織細胞凋亡，且抑制雌激素的合成。③芳香化酶抑制劑能夠阻斷雌激素與前列腺素雌二醇之間、雌激素與環氧合酶-2之間的正反饋作用，使前列腺素雌二醇濃度升高，使子宮內膜異位癥引發的盆腔疼痛得到緩解，促使機體內的環境向良好方向發展，進而治愈子宮內膜異位癥[12]。相關研究表明，只用來曲唑治療子宮內膜異位癥后，患者的盆腔疼痛等臨床癥狀顯著減輕，患者的骨密度維持原水平[13]。

3.3芳香化酶能夠有效促進機體排卵芳香化酶能夠誘導患者在早卵泡期排卵，其主要過程是：芳香化酶抑制劑在中樞位置能夠對雌激素的合成過程產生抑制作用，雌激素負反饋于下丘腦、垂體的作用得到消除，而促使性腺激素的合成，進而誘導機體排卵。芳香化酶抑制劑在外周部位能夠對雄激素轉為雌激素的過程產生抑制作用，卵巢內的睪酮濃度升高，使卵泡對由垂體分泌的促卵泡生成素的敏感性增強，而促使內分泌因子、卵泡內胰島素樣生長因子以及其他旁分泌因子在外周部位經由類胰島素一號增長因子發揮相應的作用。且卵泡膜細胞、顆粒細胞的受到雄激素的刺激作用而增殖，且凋亡情況減少，使得竇前卵泡、竇卵泡不斷生長。部分學者已經對芳香化酶抑制劑促進排卵的作用進行了研究，且取得了較多的成果。相關研究表明，來曲唑能夠使垂體分泌的促卵泡生成素濃度減小，對提高妊娠率、增加成熟卵泡數量有積極作用，且芳香化酶抑制劑通過降低促卵泡生成素濃度，增強患者對促卵泡生成素的敏感性，減小雌激素濃度，促進體外成熟，減少卵巢過度刺激綜合征的發生，預防LH峰早現等方式在患者機體內發揮作用。部分學者研究指出，使用來曲唑和促卵泡生成素對機體內雌二醇的抑制作用比氯米芬和和促卵泡生成素強，來曲唑對獲卵數的增加有促進作用[14]。

3.4芳香化酶的耐受性芳香化酶抑制劑藥物的耐受性較好。通常情況下，患者服用芳香化酶抑制劑后不會出現較為嚴重的并發癥，但是部分患者由于藥物以及體質的原因，會出現惡心、體重增加、超熱、胃部不適等情況。本次研究顯示依西美坦對血清雌二醇的抑制作用較強。非甾體類芳香化酶抑制劑會給患者帶來不良影響或不確定的影響，而甾體類的芳香化酶抑制劑對骨質代謝可能有正性作用[15]。總之，盡管芳香化酶抑制劑會產生不良反應，但是芳香化酶抑制劑對婦科內分泌疾病的治療有較好的效果，且藥物安全、可靠，值得推廣應用。

4結論

對于婦科內分泌患者，醫生應先確定患者的病情及其發展情況，并使用芳香化酶抑制劑進行對癥診治，控制患者的病情。

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Clinical value of aromatase inhibitors on treatment of gynecological endocrine

HE Yun, SHI Dengyu, LU Xia

(1.XiyuanHospitalofShiyan,Shiyan442004,Hubei,China; 2.HubeiWudangMountainTourismEconomicZonesHospital,Shiyan442714,Hubei,China; 3.ShiyanRailwayHospital,Shiyan442700,Hubei,China)

【Abstract】ObjectiveTo stuey the clinical value of aromatase inhibitors on treatment of gynecological endocrine. Methods87 patients were divided into group A, group B and group C. Group A (32 cases) was treated with letrozole, group B with anastrozole and group C with exemestane. The adverse reactions, the inhibition on serum estradiol and treatment effects were observed. Results The total effective rate of group A, group B and group C was not different (P>0.05). The estradiol of the three groups before treatment was not different (P>0.05). The inhibition effect of group A was higher than that of group B and group C after treatment (P<0.05). The inhibition effect of group B and group C was not different (P>0.05). There were no serious adverse reactions of the three groups. The body weight of group A significantly increased compared with that of group B and group C (P<0.05). Conclusion It is effective to treat gynecological endocrine with aromatase inhibitor.

【Key words】Aromatase inhibitors; Gynecology; Endocrine; Effect

基金項目：十堰市科技攻關資助項目(十科發[2013]18號)

【中圖分類號】R 711.32

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.05.026

(收稿日期：2015-11-02； 編輯： 張文秀)