環磷酰胺不同給藥方式治療抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎的Meta分析

何 梅，趙 曜，周 玥，楊 明，劉 福

(1.川北醫學院附屬醫院藥劑科，四川 南充 637000；2.川北醫學院藥學院，四川 南充 637000)

環磷酰胺不同給藥方式治療抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎的Meta分析

何 梅1，2，趙 曜1，周 玥1，楊 明1，劉 福1

(1.川北醫學院附屬醫院藥劑科，四川 南充 637000；2.川北醫學院藥學院，四川 南充 637000)

目的 評價環磷酰胺不同給藥方式治療抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎的有效性和安全性。方法 計算機檢索PubMed、Medline、Embase、Cochrane圖書館、CBM、VIP、CNKI數據庫，評價納入實驗的方法學質量，并提取資料，采用RevMan5.2軟件對數據進行Meta分析。結果 共納入7篇隨機對照實驗。Meta分析顯示，靜脈沖擊用環磷酰胺較口服環磷酰胺復發率高(RR 0.73，95%CI 1.24～2.42)、白細胞減少率低(RR 0.51，95%CI 0.36～0.73)，誘導緩解失敗率、感染 、終末期腎衰竭差異無統計學意義。結論 靜脈沖擊用環磷酰胺治療ANCA相關性血管炎與連續口服相比誘導緩解效果相似，白細胞減少的發生率較低，但復發率較高。

環磷酰胺；給藥途徑；ANCA相關性血管炎；Meta分析

抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎是一組以中小血管炎癥和壞死為標志的疾病，主要包括Wegener氏肉芽腫、Churg Strauss綜合征和顯微鏡下血管炎。2007年英國風濕病協會(BSR)公布了一項ANCA相關血管炎的治療指南[1]，其中環磷酰胺誘導緩解ANCA相關性血管炎的作用毋庸置疑，但誘導期治療時如何使用環磷酰胺仍有爭議[2，3]。鄧進等[4]率先對環磷酰胺治療原發性中小血管炎進行了系統評價，但因其檢索不盡全面，納入試驗數有限，用漏斗圖評價發表偏倚不適宜，且不符合PRISMA規范(系統評價和薈萃分析優先報告的條目)。基于上述缺憾，本研究擬對已發表的隨機對照試驗進行薈萃分析，評估環磷酰胺靜脈沖擊療法的有效性及安全性，進一步明確其在ANCA相關性血管炎治療中的地位。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究設計 納入隨機對照試驗，不受發表類型限制，無論是否采用盲法均納入研究。對交叉性研究，僅納入首次干預結果。排除：①試驗前治療組和對照組的基線情況未進行統計學檢驗證實無統計學差異，凡文中僅提到兩組基線僅有可比性而未行統計學比較者不納入，以確定組間均衡性；③對隨機方法未具體描述或隨機方法錯誤者不被納入；④不能獲得全文者，因為僅有摘要的文章其主要指標隨訪時間大多較短，與其他試驗異質性太大。

1.1.2 研究對象 入選人群均由臨床和/或活檢病理診斷為ANCA相關性血管炎[1]。患者血管炎嚴重程度、年齡、種族不限，但無以下任何一項者：①對本研究藥物或其他藥物嚴重過敏者；②合并有嚴重心腦血管、肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病患者；③孕婦、哺乳期婦女，準備妊娠者；④未按要求服藥，無法判斷療效或者資料不全者。

1.1.3 干預措施 誘導期：靜脈沖擊用環磷酰胺+激素 vs 口服環磷酰胺+激素。無論對照組與試驗組激素治療方案是否相同均納入。

1.1.4 結局指標 納入或排除文獻不受結局指標限制。評價指標包括：①誘導緩解失敗率；②復發率；③主要不良反應：白細胞減少；感染；終末期腎衰；死亡。

1.2 文獻檢索 通過計算機檢索PUBMED(1978～2015年)、MEDLINE(1996～2015年)、Embase(1974～2015年)、Cochrane圖書館(2015年第2期)、CBM(1978～2015年)、CNKI(1994～2015年)、VIP(1989～2015年)以及國際臨床試驗注冊平臺WHO ICTRP。檢索詞包括“vasculitis”、“systematic review”、“cyclophosphamide”、“pulse”、“環磷酰胺”、“ANCA相關性血管炎”、“隨機對照試驗”、“系統評價”。將檢索詞按主題詞、關鍵詞、自由詞等組合，生成不同的檢索式進行檢索。

1.3 資料提取及質量評價 由2名評價員獨立根據納入與排除標準選擇試驗，統一的電子提取表提取以下信息：研究名稱或作者名稱、發表時間、年齡、研究人數、干預措施、隨機方法、結局指標及隨訪時間。采用Cochrane推薦的“偏倚風險評估”工具對納入研究進行方法學評價。若納入研究中失訪人數超過10%，要進一步分析失訪可能的原因，并進行意向治療(ITT)分析。如有分歧，討論解決，或交第三方咨詢解決。

1.4 統計學方法 采用Stata 11.0軟件對納入研究合并分析。生存資料數據用效應量HR及95%可信區間(confidence interval，CI)表示。對統計學異質性采用卡方檢驗I 2(<20%低，20%～50%中，>50%高)，使用固定效應模型；反之，存在統計學異質性，應考察異質性的來源并予去除，有臨床異質性資料則分別描述，若異質性仍存在，采用隨機效應模型。潛在的發表偏倚采用Begg’s檢驗及Begg漏斗圖評價，并對納入試驗偏倚進行討論。

2 結果

2.1 文獻篩選結果 初檢出相關文獻537篇文獻(其中英文516篇，中文21篇)，通過閱讀題目、摘要，排除重復、綜述類、非臨床類、非對照及未能獲得全文者。最終納入7篇隨機平行對照試驗，均為英文文獻資料。

2.2 納入研究的基本特征

2.2.1 研究對象 所納入試驗均在國外進行，共納入患者3509例，各研究納入人數，年齡15～80歲，中位隨訪時間18～74.3月，見表1。

2.2.2 方法學質量評價 納入研究質量總體較高。7個試驗均采用了恰當的隨機方法，均報道了退出和失訪。僅3個試驗[6，9，11]采用分配隱藏，均未對醫療服務提供者設盲，多無選擇性報道，見表2。

2.3 結局指標

2.3.1 誘導緩解失敗率 共有6個試驗以誘導緩解失敗率為主要結局指標，各研究間無統計學異質性，故采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示組間差異無統計學意義(RR 0.65，95%CI 0.37～1.14，P= 0.13，I2=0%)，見圖2。

2.3.2 復發率 共有6個試驗以復發率為次要結局指標，研究間無統計學異質性，故采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示組間差異有統計學意義(RR=0.73，95%CI 1.24～2.42，P= 0.001，I2=0%)，見圖3。

2.3.3 死亡 共有5個研究比較了試驗組和對照組的死亡率，各研究間異質性無統計學意義，故采用固定效應模型進行合并。分析結果顯示組間差異無統計學意義(RR= 0.76，95%CI 0.46～1.26，P= 0.28，I2=0%)。

表1 納入研究特征表

WG：韋格納肉芽腫；MPA：顯微鏡下多血管炎；PAN：結節性多動脈炎；CSS：變應性肉芽腫性血管炎；RLV：腎臟局限性血管炎

表2 文獻質量評價

2.3.4 白細胞減少 共有5個研究比較了試驗組和對照組白細胞減少的發生率，各研究間異質無統計學意義。采用固定效應模型，結果顯示組間差異有統計學意義(RR=0.51，95%CI0.36～0.73，P= 0.0002，I2=0%)。

2.3.4 感染 共有4個研究報道了試驗組和對照組感染的發生率，各研究間異質性無統計學意義，采用固定效應模型進行合并，分析結果顯示組間差異無統計學意義(RR=0.75，95%CI 0.53～1.06，P= 0.10，I2=44%)。

2.3.5 終末期腎衰竭 共有4個研究比較了試驗組和對照組的終末期腎衰竭的發生率，各研究間無統計學異質性，故采用固定效應模型。結果顯示組間差異有統計學意義(RR=1.92，95%CI 0.95～3.88，P= 0.07，I2=0%)。

2.4 敏感性分析 剔除一個激素使用方案顯著不同的研究[5]進行敏感性分析，以誘導緩解失敗率及復發率為結局指標的結果保持穩定，提示該Meta分析的穩定性較好。

圖2 靜脈沖擊與連續口服環磷酰胺對ANCA相關性血管炎誘導緩解失敗率的影響

圖3 靜脈沖擊與連續口服環磷酰胺對原發性中小血管炎復發率的影響

2.5 發表偏倚 以誘導緩解失敗率為指標進行Begg’s檢驗，結果顯示基本對稱且Pr > |z| = 0.060，表示不存在明顯發表偏倚。見圖4。

圖4 Begg’s檢驗及漏斗圖

3 討論

3.1 Meta分析結果 本系統評價納入7個隨機對照試驗，分析結果表明靜脈沖擊與連續口服環磷酰胺治療ANCA相關血管炎，誘導緩解療效相當，感染、出血性膀胱炎、終末期腎衰竭的發生率及死亡率差異無統計學意義；但靜脈沖擊方案在復發率方面更高，但靜脈沖擊治療的白細胞減少的發生率較低，此優勢與傳統意義上認為環磷酰胺靜脈沖擊可能會增加白細胞減少風險相悖。但與鄧進[4]等的研究結果一致。曹茂旭等[12]用環磷酰胺沖擊治療過敏性紫癜腎炎時發現，與常規治療組(無環磷酰胺藥物)相比，環磷酰胺沖擊治療并未增加白細胞發生風險。相似地，蒲忠斌等[13]發現單次小劑量間斷環磷酰胺沖擊治療難治性腎病綜合征時的白細胞減少為一過性。在缺乏更多直接證據證明環磷酰胺靜脈沖擊治療ANCA相關性血管炎不會增加白細胞減少風險時，前述間接證據可引以參考，但需設計更嚴謹的的隨機對照試驗確證。

3.2 研究結果的適用性 眾所周知，口服糖皮質激素聯用環磷酰胺成為ANCA相關性小血管炎誘導緩解治療的首選方案。90%以上的患者通過該方案可獲得緩解，但指南并未明確環磷酰胺的具體使用方案。本文比較誘導緩解期靜脈沖擊用環磷酰胺和口服環磷酰胺治療15～80歲人群不同類型ANCA相關性血管炎的隨機對照試驗，結果表明靜脈沖擊方案在減少白細胞減少率方面存在顯著優勢，不增加其他不良反應發生率，但復發率更高，因而對愿意接受靜脈治療方案且激素療效欠佳或全身受累嚴重的病例，在激素治療的基礎上初次使用環磷酰胺者，使用環磷酰胺靜脈沖擊治療是恰當的，但對重度或復發患者，環磷酰胺靜脈沖擊治療的臨床證據有限。同時，因各納入研究的具體環磷酰胺靜脈沖擊方案(劑量、療程)不一致，未能得出靜脈沖擊環磷酰胺的最佳方案，基于當下研究證據[2～8，14]，筆者建議采用誘導緩解采取“環磷酰胺第一個月0.5～1.0 g/m2每2周1次用3次，然后每3周1次至緩解(誘導緩解的治療療程為至少6個月)”的方案[11，15～19]。進行靜脈沖擊治療，但更準確的方案還需更多臨床試驗確證。

3.3 本研究的局限性 ①因各納入研究未報道環磷酰胺對不同類型ANCA相關性血管炎是否有選擇性作用，且未能獲得個體病例資料，本系統評價未能發現環磷酰胺靜脈沖擊較口服治療對不同類型ANCA相關性血管炎的作用是否有差異。②本研究設計假設環磷酰胺以外的治療方案相同，可能增加Ⅱ類錯誤[20]。建議未來的臨床試驗關注并分析環磷酰胺外藥物治療方案對臨床治療結局的影響。③本研究納入研究數量較少，病例少，文獻相對較老，可能影響本研究結論和Begg法評價發表偏倚的準確性[11]。然而，盡管存在以上局限性，本研究仍是當前最全面的系統評價，

綜上所述，靜脈沖擊用環磷酰胺用于原發性中小血管炎誘導緩解治療與連續口服相比，誘導緩解療效相當，且能降低白細胞減少的副作用，但同時其復發率也相對較高。臨床決策時應權衡患者病情及意愿來選擇環磷酰胺的給藥方式。考慮到所納入的研究樣本量較小，故今后有必要進行更多高質量，多中心大樣本的隨機雙盲對照試驗，進一步驗證環磷酰胺靜脈沖擊治療ANCA相關性血管炎的有效性和安全性。

[1] Lapraik C，Watts R，Bacon P，et al.BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis[J].Rheumatology，2007，46(10)：1615-1616.

[2] Serpieri N.Cyclophosphamide in ANCA associated vasculitis：continuous oral vs pulse therapy[J].G Ital Nefrol，2010，27(6)：566.

[3] Levine SM.Pulse versus daily oral cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis[J].Ann Intern Med，2010，152(1)：65.

[4] 鄧進，廖蘊華，霍冬梅，等.環磷酰胺治療原發性中小血管炎的系統評價[J].實用醫學雜志，2012，3(3)：434-437.

[5] Adu D，Pall A，Luqmani R，et al.Controlled trial of pulse versus continuous prednisolone and cyclophosphamide in the treatment of systemic ANCA-associated vasculitis[J].Qjm，1997，90(6)：401.

[6] Gayraud M，Guillevin L，Cohen P，et al.Treatment of good-prognosis polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome：comparison of steroids and oral or pulse cyclophosphamide in 25 patients.French Cooperative Study Group for Vasculitides[J].Rheumatology，1997，36(12)：1290-1297.

[7] Guillevin L，Cordier JF，Lhote F，et al.A prospective，multicenter，randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide versus steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener’s granulomatosis[J].Arthritis & Rheumatism，1997，40(12)：2187-2198.

[8] Haubitz M，Schellong S，Gbel U，et al.Intravenous pulse administration of cyclophosphamide versus daily oral treatment in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody‐associated vasculitis and renal involvement：a prospective，randomized study[J].Arthritis & Rheumatism，1998，41(10)：1835-1844.

[9] de Groot K，Harper L，Jayne DR，et al.Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody—associated vasculitis：a randomized trial[J].Annals of internal medicine，2009，150(10)：670.

[10]Rihova Z，Jancova E，Merta M，et al.Daily oral versus pulse intravenous cyclophosphamide in the therapy of ANCA-associated vasculitis-preliminary single center experience[J].Prague Med Rep，2004，105(1)：64-68.

[11]Harper L，Morgan MD，Walsh M，et al.Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis：long-term follow-up[J].Annals of the Rheumatic Diseases，2009，71(6)：955-960.

[12]曹茂旭.環磷酰胺靜脈沖擊治療過敏性紫癜腎炎近期療效觀察[J].基層醫學論壇，2003，7(7)：604-605.

[13]蒲忠斌，夏成云，雷靜.茶色素與激素、環磷酰胺聯合治療38例難治性腎病綜合征臨床觀察[J].川北醫學院學報，2008，23(2)：141-142.

[14]Pfreundschuh M，Trumper L，Kloess M et al.Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young patients with good prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas：results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL.Blood 2004，104：626-633.

[15]胡偉新，劉春蓓，謝紅浪，等.霉酚酸酯與環磷酰胺治療 ANCA 相關血管炎的臨床對照研究[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2006，14(6)：501-507.

[16]徐同成，李霞，王文亮，等.分類變量Meta分析中偏倚的檢測—Egger法和Begg法[J].循證醫學，2009，9(3)：181-184.

[17]張永文，張曉立，沈思鈺，等.環磷酰胺沖擊治療風濕免疫疾病規范探討[J].安徽醫藥，2014，7：2.

[18]尹黎，鐘玲.抗中性粒細胞胞漿抗體相關性血管炎的免疫抑制劑治療進展[J].檢驗醫學與臨床，2013，10(10)：1286-1288.

[19]傅淑霞.2013年腎臟疾病主要臨床進展[J].臨床薈萃，2014，29(3)：252-260.

[20]馮瑩，馮建軍，賈麗君.論循證醫學在臨床科研項目評估中的作用[J].川北醫學院學報，2011，26(1)：100-103.

Meta-analysis of different administration routes of cyclophosphamide in treatment of ANCA associated vacuities

HE Mei1，2，Zhao Yao1，ZHOU Yue1，YANG Ming1，LIU Fu1

(1.Department of Pharmacy，The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，China； 2.School of Pharmacy of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，China)

LIUFu

Objective To evaluate the efficacy and safety of different administration routes of cyclophosphamide in the treatment of ANCA associated vacuities.Methods Data were searched in PubMed，Medline，Embase，Cochrane Library，CBM，VIP and CNKI databases.The methodology of selected trials was evaluated and relevant data were extracted.Meta-analysis was conducted with RevMan 5.0 software.Results The meta-analysis of 7 included RCTs showed that pulse intravenous administration of cyclophosphamide had higher relapse rate (RR = 0.73； 95%CI = 1.24～2.42) and lower reduction rate of white blood cells (RR = 0.51； 95%CI = 0.36～0.73) than daily oral cyclophosphamide did.Equivalent rate of remission infection and end-state renal failure were not significant between the two methods.Conclusion Compared to the daily oral cyclophosphamide，the intravenous pulse method has similar effect in equivalent remission rate and lower reduction rate of white blood cells.However，the intravenous method has higher relapse rate than the oral method.

Cyclophosphamide；Administration；ANCA-associated vacuities；Meta-analysis

“十二五”國家科技支撐計劃課題(編號：2013BAI06B04)

劉 福

R593.27，R453

A

1672-6170(2016)03-0024-05

2015-11-23；

2016-02-22)